基因療法有助于治療亨廷頓癥

亨廷頓舞蹈病（HD）是一種罕見的，由基因突變和大腦紋狀體區域的神經變性引起的遺傳性疾病，其特征是肢體出現類似于舞蹈的異常運動。暨南大學腦修復中心的陳功博士領導的研究小組開發了一種新型基因療法，可在亨廷頓小鼠模型中再生功能性新神經元。該研究成果已于2020年2月27日發表在《nature communications》雜志上。

我們正在開發一系列基于NeuroD1的基因療法，將腦內神經膠質細胞直接重編程為功能新的神經元，以治療各種腦部疾病，包括亨廷頓氏病，阿爾茨海默氏病，中風，ALS等。由于我們大腦中的每個神經元都被神經膠質細胞所圍繞，因此這種直接的神經膠質到神經元轉換技術在神經再生的高效性和免疫排斥性方面都比干細胞移植治療具有更大的優勢。”

陳功博士是在小鼠大腦神經膠質細胞中過表達神經轉錄因子來再生功能性新神經元的先驅之一。 NeuroD1（神經原性分化1）就是在正常大腦發育過程中促進神經元生成的一種因子。 作者之前已經證明了在小鼠大腦中NeuroD1的表達可以直接將皮質星形膠質細胞（一種神經膠質細胞亞型）轉化為功能性神經元（Guo等人。最近，作者還**報道了這種直接的星形膠質細胞向神經元的直接轉化可以在非人類靈長類動物的大腦中成功復制。

之前研究發現，產生NeuroD1的神經元主要是谷氨酸神經元，占人腦總神經元的80％以上，是大腦活動的主要驅動力。但是，HD是由GABA能神經元的變性引起的，GABA能神經元是一種抑制性神經元，占紋狀體區域神經元的90％以上。“為了產生GABA神經元，我們將NeuroD1與另一種轉錄因子Dlx2結合在一起，后者已知在早期大腦發育過程中會產誘導GABA神經元的發育，并成功地將紋狀體星形膠質細胞轉化為GABA能神經元。在這里，我們使用了腺相關病毒（AAV）載體進行基因編輯，，從而開發了一種用于治療HD的新型基因療法。”AAV載體已在許多臨床試驗中被FDA批準為常見的基因治療載體。

在這項小鼠研究中，作者發現感染AAV的紋狀體星形膠質細胞中有80％直接轉化為GABA能神經元，其余的星形膠質細胞可以增殖以補充自身的缺乏。基本上所有新生成的神經元都具有電生理功能，能夠與其他神經元形成突觸連接。他們進一步證明，新產生的神經元可以將它們的軸突投射到正確的目標區域，表明它們已經整合到全腦回路中。 “這項研究最令人興奮的發現是，在基因治療后，小鼠運動功能明顯恢復，壽命顯著延長。”