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科學(xué)家鑒別出特殊藥物片段 或有望幫助開發(fā)新型抗癌藥物

2020-03-02 09:51來源:生物谷


一項刊登在國際雜志Scientific Reports上的研究報告中,來自倫敦癌癥研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新型的藥物片段,其或能幫助改善研究人員對關(guān)鍵癌癥蛋白功能的理解,并開發(fā)出新型藥物療法;研究者表示,這種藥物片段或許能作為未來藥物的潛在基本元件,他們希望能利用對該藥物片段的理解來開發(fā)更有潛力的化合物。


    

這項研究中,研究人員利用系統(tǒng)性的方法對端錨聚合酶(tankyrase)進(jìn)行了研究,端錨聚合酶是PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶,poly(ADP-ribose)polymerases)蛋白家族的一部分,這些蛋白質(zhì)能通過將ADP-核糖添加到細(xì)胞其它分子上,來參與到細(xì)胞的多個不同過程中,比如修復(fù)DNA、保持基因組穩(wěn)定性、開啟基因或?qū)π盘柈a(chǎn)生反應(yīng)等。ADP-核糖分子的加入會誘發(fā)細(xì)胞多種不同的反應(yīng),而阻斷這一過程目前被研究者用來治療癌癥。


通過利用藥物片段文庫,研究人員利用兩種不同的方法來分析文庫中哪種藥物片段能與端錨聚合酶相互作用,他們利用差示掃描熒光測定法(differential scanning fluorimetry)在文庫中尋找能對端錨聚合酶具有穩(wěn)定效應(yīng)的藥物片段,該方法包括加熱蛋白質(zhì)并觀察它們失去結(jié)構(gòu)和展開的精確溫度,其被定義為解鏈溫度(melting temperature)。通過測定端錨聚合酶的解鏈溫度,隨后觀察加入不同藥物片段后解鏈溫度的變化,研究人員就能夠評估哪種藥物片段會與端錨聚合酶結(jié)合,隨后研究者發(fā)現(xiàn)了幾個非常有趣的片段。


研究者所采用的第二種實驗方法為核磁共振光譜學(xué)技術(shù),在該技術(shù)的幫助下,碎片分子中的原子核會在強(qiáng)磁場中被激活,當(dāng)一個片段與感興趣的蛋白質(zhì)結(jié)合時(以端錨聚合酶為例),一旦磁場被移除,片段核處于激活狀態(tài)的時間就會被縮短;隨后研究者利用這些效應(yīng)來評估哪種片段能與蛋白質(zhì)相結(jié)合,他們進(jìn)行了一系列實驗識別出了能與端錨聚合酶結(jié)合的額外片段分子。


一旦研究者從文庫重識別出了特殊片段,他們就會進(jìn)行一系列重要研究來對片段進(jìn)行證實,隨后研究者將測定擴(kuò)展到了與特殊片段相似但卻有所不同的片段中,從而確定片段的哪些化學(xué)特征對于結(jié)合端錨聚合酶非常重要。


研究者表示,諸如奧拉帕尼等能抑制PARP酶類的藥物或能有效治療BRCA突變的癌癥類型,在進(jìn)行了一系列試驗后,藥物奧拉帕尼獲批用來治療卵巢癌,同時其還能治療與BRCA突變相關(guān)的人類乳腺癌和前列腺癌。研究者希望,阻斷端錨聚合酶功能的藥物或能在未來作為治療癌癥的另外一種有效的手段。


Ian Collins教授表示,對于這項研究工作我們非常激動,我們所識別出的藥物片段或能作為我們開發(fā)新型藥物的起點,幫助我們后期開發(fā)出能與端錨聚合酶強(qiáng)力結(jié)合的新型藥物分子;我們非常激動能看到這些片段如何被開發(fā)成藥物分子,從而幫助理解端錨聚合酶在細(xì)胞內(nèi)的工作機(jī)制。后期研究人員將會基于本文研究結(jié)果,繼續(xù)深入研究來開發(fā)能有效抑制端錨聚合酶功能的藥物分子,從而為開發(fā)新型抗癌療法奠定基礎(chǔ)。