科學(xué)家發(fā)現(xiàn)吸煙可引起癌旁正常肺組織基因組突變

吸煙及空氣污染是目前全球面臨的兩個(gè)主要公共健康問(wèn)題，均可引起人體基因組突變而導(dǎo)致疾病發(fā)生。全球每年有182萬(wàn)新發(fā)肺癌病例，死于肺癌者達(dá)159萬(wàn)人。85%的肺癌是由吸煙所引起，空氣污染則每年引起22萬(wàn)新發(fā)肺癌病例。為揭示肺癌發(fā)生的機(jī)理，研究人員往往利用癌旁正常肺組織作為對(duì)照，剖析肺癌基因組發(fā)生的異常。但是，癌旁正常肺組織同樣暴露于吸煙及空氣污染之下，是否也發(fā)生基因組突變，迄今未被關(guān)注。

中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所周光飚研究組利用“正常對(duì)照-癌組織”配對(duì)的方法，對(duì)11例肺腺癌病人及3例肺鱗癌病人的癌旁正常肺組織及對(duì)應(yīng)癌組織進(jìn)行全基因組測(cè)序，然后將數(shù)據(jù)與正常人基因組序列、單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)，并排除由于測(cè)序質(zhì)量不佳造成的誤差，發(fā)現(xiàn)了僅存在于正常肺組織而不存在于癌組織的突變。利用聚合酶鏈反應(yīng)產(chǎn)物測(cè)序，研究人員驗(yàn)證了這些僅發(fā)生在正常對(duì)照肺組織的突變（見(jiàn)圖），并將之稱(chēng)為配對(duì)正常對(duì)照（counterpart normal control， CNC）基因組變異。他們進(jìn)一步分析了美國(guó)癌癥基因組圖集（TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)中的513例肺腺癌、478例肺鱗癌病人全外顯子組測(cè)序的結(jié)果，找到了只存在于正常對(duì)照組織中的基因突變。在肺腺癌患者，正常對(duì)照組織的外顯子每100萬(wàn)個(gè)堿基中存在0.27個(gè)突變，每例標(biāo)本含有5.3個(gè)基因突變；肺鱗癌患者正常對(duì)照組織的外顯子平均每100萬(wàn)堿基中存在0.57個(gè)突變，每例標(biāo)本含有7.8個(gè)基因突變。在肺腺癌及鱗癌病人的正常對(duì)照組織中，C：G→T：A的堿基替換比例最高，是煙草致癌物甲基硝基亞硝基胍(MNNG)引起的基因組疤痕，從另一個(gè)角度說(shuō)明環(huán)境因素在肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要作用。一些基因的突變與病人預(yù)后較差相關(guān)，而另一些基因突變則與病人預(yù)后較好相關(guān)。這說(shuō)明，在吸煙者的癌旁正常組織中同樣存在基因組突變，當(dāng)突變繼續(xù)累積就可能形成新的腫瘤病灶，因此肺癌很有可能是多克隆起源的。

相關(guān)研究成果分別發(fā)表在Oncotarget和中國(guó)工程院院刊Frontiers of Medicine上。該項(xiàng)目得到國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年科學(xué)基金、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院“個(gè)性化藥物——基于疾病分子分型的普惠新藥研發(fā)”戰(zhàn)略性先導(dǎo)專(zhuān)項(xiàng)等的支持。