礦化病毒可能導(dǎo)致人類感染禽流感

禽流感病毒是一種能夠在禽類之間高效傳播的病毒。由于種屬屏障的存在，通常禽流感病毒被認(rèn)為是無法感染人類的。然而，近年來禽流感病毒感染人類的報道接連不斷，對公共健康造成了嚴(yán)重的威脅。一般認(rèn)為，人與病禽或其糞便的密切接觸是導(dǎo)致人感染禽流感的主要原因。雖然禽流感病毒能夠傳染給人類，但這種傳播卻**于由禽傳染給人，很少有人際間禽流感病毒傳播的病例。這也表明禽流感事實上并沒有獲得直接感染人類或者在人類中傳播的能力。此外，基因分析也表明從病人體內(nèi)分離的禽流感病毒與從病禽中所提取的病毒幾乎是相同的，病毒并沒有發(fā)生明顯的突變或重組。那么，禽流感病毒究竟是如何從禽類傳染給人類的呢？

浙江大學(xué)的唐睿康課題組提出禽流感病毒在禽類腸道中會獲得礦物外殼，而這層礦物外殼改變了禽流感的感染能力，從而可能導(dǎo)致禽流感病毒更容易從禽傳染給人。在前期的工作中，該課題組報道了在高鈣（> 10 mM）的近生理條件下，部分病毒表面由于富含作為生物礦化成核位點的羧基官能團，因此可以誘導(dǎo)鈣礦物（主要是磷酸鈣）在其表面沉積并構(gòu)建礦化外殼，這樣就賦予病毒礦化形態(tài)（Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 42, 10728;Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A., 2013, 110, 7619）。他們還發(fā)現(xiàn)，處于礦化形態(tài)的病毒和正常病毒相比可以擁有更高的熱穩(wěn)定性及更強的感染能力，甚至進入細(xì)胞的方式也與正常病毒不同（Adv. Mater., 2016, 28, 694; Biomaterials,2016, 106, 286e294）。在禽類中，禽流感病毒主要存在于消化道中，其鈣含量高達(dá) 15 mM（這也為禽類的蛋殼形成提供有利的礦化條件）。對禽流感病毒的結(jié)構(gòu)分析也發(fā)現(xiàn)，其表面含有大量的礦化位點，因此可以假設(shè)禽流感病毒在禽類中處于礦化形態(tài)。

課題組將 H9N2 和 H1N1 流感病毒置于模擬禽腸道的溶液中，在該環(huán)境中這些病毒表面都能自發(fā)沉積一層 5 -6 nm 厚的磷酸鈣礦物相并構(gòu)建外殼結(jié)構(gòu)。礦化外殼改變了病毒原有的表面電荷，使其能夠更好地吸附在宿主細(xì)胞表面，從而利于感染的發(fā)生。值得注意的是，礦化外殼還改變了病毒進入細(xì)胞的方式。正常情況下，流感病毒首先與細(xì)胞表面的受體連接，然后由受體介導(dǎo)進入細(xì)胞建立感染。由于人體上呼吸道細(xì)胞表面幾乎不含能與禽流感病毒有效識別的受體，所以在正常情況下人很難被禽流感病毒感染。但在礦化流感病毒的感染過程中，病毒表面的磷酸鈣外殼可以作為“木馬”幫助病毒借用磷酸鈣納米顆粒介導(dǎo)胞吞的方式進入細(xì)胞，并利用細(xì)胞內(nèi)的溶酶體完成脫殼，進而建立有效的感染。細(xì)胞實驗和小鼠實驗都證明處于礦化形態(tài)的流感病毒都能表現(xiàn)出更強的感染能力以及更高的致死率。此外，實驗還演示處于礦化形態(tài)的 H9N2 和 H1N1 擁有更高的熱穩(wěn)定性和傳播能力。

與之相對的是，人體的體液環(huán)境中鈣含量相對較低（2.5 mM），不足以誘導(dǎo)病毒的自發(fā)礦化。實驗也證明在模擬人體體液的環(huán)境中，這些流感病毒均處于非礦化形態(tài)，因此很難建立對細(xì)胞的感染，這也與目前正常狀態(tài)下禽流感病毒不能有效感染人類的現(xiàn)象相互吻合。

該工作為“為什么禽流感更易從禽直接傳染給人，卻不易由人傳染給人”提供了一種可能的解釋，并為控制和預(yù)防禽流感病毒提供了新的思路，拓展對環(huán)境中病毒形態(tài)的認(rèn)識。論文作為“Hot Paper”發(fā)表在 Angew. Chem. Int. Ed. 上，**作者為浙江大學(xué)化學(xué)系的博士研究生周航宇。