開發(fā)新型免疫療法靈感來自臍帶血

　　免疫細(xì)胞具有識(shí)別和殺死許多類型受感染或異常細(xì)胞的強(qiáng)大能力，于是科學(xué)家們巧妙地把免疫細(xì)胞設(shè)計(jì)成可特定靶向追捕腫瘤細(xì)胞的“精準(zhǔn)武器”，以治療癌癥。本文威正翔禹/締一生物為您分析開發(fā)新型免疫療法靈感來自臍帶血。

    隨著諾華（Novartis）公司更加接近于獲得FDA的相關(guān)批準(zhǔn)，有望上市首個(gè)CAR-T產(chǎn)品tisagenlecleucel-T；科學(xué)家們繼續(xù)不懈努力，尋求可改進(jìn)這種新型免疫腫瘤治療方法，借助于免疫細(xì)胞的種種功能來治療白血病。近日，來自德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人員從臍帶血來獲得靈感，開發(fā)新型的免疫療法，這一成果以論文形式發(fā)表在知名學(xué)術(shù)期刊《Leukemia》上。

　　Tisagenlecleucel-T療法首先由賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）的科學(xué)家開發(fā)，諾華公司進(jìn)一步臨床開發(fā)，它是通過從癌癥患者體內(nèi)獲取的血液細(xì)胞制成：研究人員從血液中分離出T細(xì)胞，并在其細(xì)胞表面插入靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）；CD19是表達(dá)在某些血液癌細(xì)胞上的抗原。相比之下，MD Anderson癌癥中心的做法涉及捐獻(xiàn)的臍帶血：逐步分離自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK），并在其中插入CD19靶向的CAR。

　　該小組的臨床前研究表明，可以通過工程化修改衍生自捐贈(zèng)臍帶組織的自然殺傷細(xì)胞，以尋求消滅某些類型的白血病和淋巴瘤細(xì)胞。科學(xué)家們的創(chuàng)新遺傳工程技術(shù)不僅可以增強(qiáng)這些自然殺傷細(xì)胞持久性，更重要是嵌入一個(gè)自殺基因：如果自然殺傷細(xì)胞導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)（諸如細(xì)胞因子釋放綜合征），它們會(huì)被“自我消亡”，防止進(jìn)一步的毒副作用。因?yàn)檫@些嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，行業(yè)內(nèi)外對目前正在進(jìn)行的CAR-T臨床試驗(yàn)關(guān)注頗多。

　　今年6月份，醫(yī)學(xué)科研人員在MD Anderson癌癥中心進(jìn)行了這一項(xiàng)涉及臍帶血衍生的嵌合抗原受體天然殺傷細(xì)胞臨床研究，**進(jìn)入人體試驗(yàn)1/2期階段，用于治療復(fù)發(fā)或耐藥性慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL），急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）或非霍奇金淋巴瘤。所有這些癌癥疾病都是另一個(gè)涉及免疫應(yīng)答的白細(xì)胞類型B細(xì)胞引起的禍害。主持這一研究的干細(xì)胞移植和細(xì)胞學(xué)教授Katy Rezvani博士說道：“自然殺傷細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中最有效的‘殺手’，但它們是‘短命鬼’：癌癥細(xì)胞往往乘機(jī)可以逃避患者自身NK細(xì)胞的進(jìn)攻，病癥進(jìn)一步進(jìn)展。”

　　她繼續(xù)說道：“我們選擇的臍帶血來源NK細(xì)胞，通過遺傳工程配備了一種受體，于是可以將其聚焦于B細(xì)胞惡性腫瘤，并且通過白細(xì)胞介素15來以幫助它們在體內(nèi)持續(xù)更長時(shí)間——可能達(dá)到數(shù)月時(shí)間，而不是通常的兩到三周。這一策略很有希望解決這些腫瘤治療過程中的難題挑戰(zhàn)。”

　　在淋巴瘤和CLL的細(xì)胞系及小鼠模型中，與單純給予無修飾的NK細(xì)胞相比，靶向CD19的NK細(xì)胞有效殺死癌細(xì)胞并延長動(dòng)物的存活。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，向CD19受體中添加IL-15對增加NK細(xì)胞持續(xù)性和增強(qiáng)其活性是至關(guān)重要的。NK細(xì)胞不同于其更知名的免疫系統(tǒng)表親T細(xì)胞：兩者都是白細(xì)胞，但T細(xì)胞是高度專業(yè)化的“獵人”，它們尋找攜帶特異抗原靶的入侵物或異常細(xì)胞，殺死它們，然后永遠(yuǎn)記住這一抗原靶標(biāo)。自然殺傷細(xì)胞則具有一系列抑制和激活受體，它們一起協(xié)調(diào)工作，使自然殺傷細(xì)胞能夠探測更多種類的感染物、應(yīng)激或異常細(xì)胞。

　　通過使用病毒載體，研究人員將CD19 CAR、IL-15基因和可誘導(dǎo)的基于半胱天冬酶-9自殺基因轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入從臍帶血獲取的NK細(xì)胞。與未經(jīng)修飾的NK細(xì)胞相比，細(xì)胞株系測試發(fā)現(xiàn)工程化NK細(xì)胞是針對淋巴瘤和CLL細(xì)胞的更有效殺傷武器，并且表明工程化細(xì)胞的殺傷能力與天然殺傷細(xì)胞的非特異性細(xì)胞毒性無關(guān)。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)遺傳改造的臍帶血NK細(xì)胞比從CLL患者自體獲得的遺傳改造NK細(xì)胞更有效地殺死CLL細(xì)胞，突出顯示需要健康來源的臍帶血CAR工程化NK細(xì)胞，而不是使用患者自己的細(xì)胞。

　　為了避免相關(guān)毒性，研究人員納入了半胱天冬酶-9自殺基因，可以通過用小分子二聚體處理來激活基因表達(dá)，殺死NK細(xì)胞。

本文威正翔禹/締一生物為您分析Nature 子刊：流感新療法要來了。

　　上述這一臨床試驗(yàn)是由MD Anderson癌癥中心的“登月計(jì)劃（Moon Shots Program？）”提供資助，旨在基于科學(xué)發(fā)現(xiàn)更快地開發(fā)拯救生命的療法進(jìn)展。

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