衰老加劇核糖體“罷工”并破壞蛋白穩(wěn)態(tài)平衡

衰老

“塵滿面、鬢如霜”，衰老是每個(gè)生命的必經(jīng)之路。而死亡，是衰老的終點(diǎn)。如何抵抗衰老進(jìn)程，自古以來(lái)就是一個(gè)“熱點(diǎn)話題”。

人類對(duì)于“長(zhǎng)生不老”這件事，從來(lái)都很執(zhí)著：始皇帝海外求仙丹；道家外丹黃白術(shù)在中國(guó)盛行了近兩千年；各種植物也被賦予長(zhǎng)壽的含義：人參果、桃子等等；甚至連《西游記》中的妖怪，都想來(lái)上一口唐僧肉長(zhǎng)生不老。

但隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們已經(jīng)不再寄希望于各種金丹，而是通過(guò)分子、細(xì)胞等更為科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖侄危瑏?lái)解釋衰老的原理，力求從根源上延緩。

近日，《Nature》上發(fā)表了一篇標(biāo)題為：“Ageing exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis”的文章，以秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）和釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）為模型，發(fā)現(xiàn)了衰老的秘密：衰老可以改變翻譯動(dòng)力學(xué)——通過(guò)引起核糖體“罷工”，加劇蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡過(guò)程。

文章摘要

衰老伴隨著細(xì)胞蛋白平衡的下降，這是許多與年齡相關(guān)的蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊引發(fā)的疾病的基礎(chǔ)。

然而，衰老是如何損害蛋白平衡的？這仍是個(gè)未解。

對(duì)于蛋白平衡網(wǎng)絡(luò)而言，新生多肽是一種巨大的負(fù)擔(dān)。研究人員假設(shè)，衰老過(guò)程中翻譯效率的改變，可能會(huì)對(duì)推動(dòng)蛋白平衡的崩潰起促進(jìn)作用。

在這項(xiàng)研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)，衰老改變了秀麗隱桿線蟲和釀酒酵母的翻譯伸長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)。

在衰老的酵母和蠕蟲的特定位置，核糖體占位（即核糖體出現(xiàn)“罷工”的情況）增加，這些占位情況較為集中地出現(xiàn)在與蛋白穩(wěn)態(tài)和翻譯相關(guān)的基因上，以及在共翻譯泛素化的多肽鏈所對(duì)應(yīng)的基因上。并且還表現(xiàn)出一定的氨基酸偏好，而年輕的細(xì)胞中也存在這些細(xì)胞。這就意味著，年輕細(xì)胞中也存在核糖體“罷工”的情況。

而這種“罷工”時(shí)間一旦延長(zhǎng)，就會(huì)導(dǎo)致核糖體碰撞增加，通俗點(diǎn)講就是核糖體出現(xiàn)“追尾”，形成雙核糖體、三核糖體。進(jìn)一步研究表明，衰老的的細(xì)胞中多核糖體現(xiàn)象更為普遍。

核糖體碰撞對(duì)于細(xì)胞而言來(lái)說(shuō)是有害的，細(xì)胞會(huì)在此時(shí)啟動(dòng)核糖體相關(guān)質(zhì)量控制機(jī)制(ribosome-associated quality control，RQC)來(lái)新生肽鏈。值得注意的是，衰老的酵母細(xì)胞表現(xiàn)出RQC底物清除受損和聚集增加等現(xiàn)象，表明衰老壓倒了這一途徑。

事實(shí)上，長(zhǎng)壽的酵母突變體減少了年齡依賴的核糖體“罷工”，并且延長(zhǎng)了壽命。進(jìn)一步翻譯改變與蛋白平衡崩潰聯(lián)系起來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)線蟲中顯示年齡依賴核糖體“罷工”的新生多肽，在年齡依賴的蛋白聚集體中強(qiáng)烈富集。

值得注意的是，衰老增加了許多蛋白平衡成分的停頓和聚集，這可能會(huì)啟動(dòng)一個(gè)蛋白平衡崩潰的循環(huán)。

研究人員認(rèn)為，核糖體“罷工”的增加，導(dǎo)致RQC超載和新生多肽聚集，在衰老過(guò)程中對(duì)蛋白平衡損害和全身衰退有重要作用。

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