發(fā)現(xiàn)控制抗體產(chǎn)生的關(guān)鍵分子

拉霍亞免疫研究所(LJI)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種可能的新方法，可以更好地對抗一系列傳染病、癌癥甚至自身免疫性疾病。

最近發(fā)表在《自然免疫學(xué)》(Nature Immunology)雜志上的一項(xiàng)新研究，展示了一種蛋白質(zhì)如何在免疫系統(tǒng)中充當(dāng)"主調(diào)節(jié)器"。這項(xiàng)研究是研發(fā)疫苗和療法的重要一步，這些疫苗和療法可以"啟動"免疫細(xì)胞，幫助產(chǎn)生對抗疾病的抗體。科學(xué)家們還可能"關(guān)閉"這些細(xì)胞，以對抗自身免疫性疾病中的免疫細(xì)胞功能紊亂。

"這種細(xì)胞類型(Tfh細(xì)胞)有時對自身免疫性疾病有不良影響--尤其是自身抗體疾病時，如狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征，"主持這項(xiàng)新研究的LJI研究員Shane Crotty博士說。"所以，希望我們對這個細(xì)胞回路的基礎(chǔ)知識能幫助我們了解如何在自身免疫性疾病中關(guān)閉它。"

Crotty的實(shí)驗(yàn)室研究的是關(guān)鍵的免疫系統(tǒng)參與者，比如不同種類的輔助T細(xì)胞。2009年，他的實(shí)驗(yàn)室發(fā)表了一份研究報告，顯示一種名為Bcl6的蛋白質(zhì)控制著輔助T細(xì)胞在體內(nèi)的分化，以完成不同的工作。他們發(fā)現(xiàn)Bcl6促使輔助性T細(xì)胞變成T濾泡輔助性T細(xì)胞(Tfh)，與B細(xì)胞一起產(chǎn)生強(qiáng)大的抗體。

這是一個重要的突破，但Crotty的實(shí)驗(yàn)室仍然想知道：Bcl6到底對Tfh細(xì)胞有什么作用？回答這個問題可以打開控制免疫反應(yīng)的大門。

Crotty說："人們對使用Tfh細(xì)胞相關(guān)生物學(xué)增強(qiáng)疫苗非常感興趣。在人類自身免疫性疾病、過敏、動脈粥樣硬化、器官移植和癌癥的治療干預(yù)方面，研究人員對Tfh細(xì)胞相關(guān)生物學(xué)也有很大的興趣。"

在這項(xiàng)新的研究中，Crotty領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)復(fù)雜的工作，以測試Bcl6如何控制Tfh的競爭理論。研究人員使用小鼠模型和一系列基因測序工具來確定Tfh細(xì)胞實(shí)際上需要Bcl6才能存在。

仔細(xì)觀察后，研究人員發(fā)現(xiàn)Bcl6主要作為輔助T細(xì)胞的抑制因子，這意味著它通過一系列基因開關(guān)阻斷這些細(xì)胞中其他蛋白質(zhì)的表達(dá)，他們繪制了這些基因開關(guān)的圖譜。

這些新的地圖顯示Bcl6控制著一個"雙負(fù)電路"。Crotty解釋說："Bcl6蛋白質(zhì)開啟了這種細(xì)胞類型，但我們知道它只會關(guān)閉這種類型的細(xì)胞。因此，我們做了很多實(shí)驗(yàn)來弄清楚它通過一系列雙重抑制信號來控制細(xì)胞。它關(guān)閉那些關(guān)閉其他基因的基因。"

Bcl6阻斷了通常阻止Tfh細(xì)胞分化的兩種蛋白的表達(dá)。當(dāng)Bcl6發(fā)揮作用時，輔助性T細(xì)胞可以在身體需要時自由地變成Tfh細(xì)胞。

Crotty說，這項(xiàng)新研究為科學(xué)家提供了一個指南，告訴他們?nèi)绾瓮ㄟ^開啟或關(guān)閉Bcl6來控制免疫反應(yīng)。"現(xiàn)在肯定會越來越重視如何將這些知識應(yīng)用到與Tfp相關(guān)的治療上。"

人體還利用Bcl6控制的基因回路來保持健康，不會產(chǎn)生錯誤攻擊自身細(xì)胞的抗體。"系統(tǒng)需要自我糾正并阻止攻擊。如果需要免疫反應(yīng)來對抗病原體，身體就需要自我調(diào)整，回到穩(wěn)定的狀態(tài)。但Bcl6-Tfh系統(tǒng)缺陷可導(dǎo)致自身免疫或免疫缺陷。這項(xiàng)新的研究表明，通過Bcl6調(diào)整免疫反應(yīng)也有助于控制自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化癥和1型糖尿病。

通過Bcl6， Tfh理論上也可以用來治療過敏、移植器官的排斥反應(yīng)，并幫助預(yù)防動脈粥樣硬化。Crotty說："心臟病現(xiàn)在被認(rèn)為與過多的炎癥一樣，具有很大的免疫因素。"他補(bǔ)充說，更好的癌癥治療還可以包括調(diào)整Tfh，以減少不必要的免疫反應(yīng)。

Crotty補(bǔ)充說，Bcl6控制陽性Tfh基因表達(dá)的方式可能代表了研究其他令人費(fèi)解的生物開關(guān)的模型。他說："我們不得不做大量的遺傳學(xué)研究來連接這些點(diǎn)，但是這種雙重負(fù)回路實(shí)際上可能是許多免疫系統(tǒng)細(xì)胞被控制的方式。"