小白菊內酯抗腫瘤作用機制研究取得進展

泛素蛋白酶體系統（ubiquitin-proteasome system， UPS）是重要的藥物研發靶點，去泛素化酶USP7參與調控包括Wnt，Notch以及Hippo等在內的多個關鍵腫瘤信號通路，新穎USP7抑制劑的發現對于腫瘤治療具有重要的意義。

小白菊內酯Parthenolide（PTL）是具有多種重要藥理活性的天然倍半萜內酯化合物，解析其作用機制和分子靶點對于推進其臨床研究和應用非常必要。中國科學院昆明植物研究所天然產物藥理學與新藥創制團隊李艷研究組博士生李雪等構建了以熒光探針Ub-AMC為底物的USP7抑制劑高通量篩選體系，通過篩選發現小白菊內酯可顯著抑制USP7酶活性，是嶄新的USP7抑制劑的化學結構骨架類型。利用Ub-VME/Ub-PA探針標記、細胞熱轉變分析以及表面等離子共振技術等研究發現PTL能夠直接結合USP7，通過選擇抑制USP7的活性促進β-catenin的泛素化和降解，抑制Wnt通路活性以及結直腸腫瘤細胞增殖。研究通過進一步分析Costunolide和α-santonin對USP7及Wnt信號通路的影響，發現α-亞甲基-γ-丁內酯可能是倍半萜內酯類化合物抑制USP7的活性基團，為改善其成藥性的結構改造提供了重要的理論依據。

該研究成果以Parthenolide inhibits ubiquitin-specific peptidase 7 (USP7)， Wnt signaling， and colorectal cancer cell growth 為題發表于生物化學期刊Journal of Biological Chemistry。該研究獲得國家自然科學基金（81803587，81773783，81603161）、中科院西部之光青年學者以及云南省科技廳基金（2019FD054）等的支持。