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小白菊內酯抗腫瘤作用機制研究取得進展2020-03-20 13:03來源:生物谷
泛素蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system, UPS)是重要的藥物研發(fā)靶點,去泛素化酶USP7參與調控包括Wnt,Notch以及Hippo等在內的多個關鍵腫瘤信號通路,新穎USP7抑制劑的發(fā)現(xiàn)對于腫瘤治療具有重要的意義。
小白菊內酯Parthenolide(PTL)是具有多種重要藥理活性的天然倍半萜內酯化合物,解析其作用機制和分子靶點對于推進其臨床研究和應用非常必要。中國科學院昆明植物研究所天然產(chǎn)物藥理學與新藥創(chuàng)制團隊李艷研究組博士生李雪等構建了以熒光探針Ub-AMC為底物的USP7抑制劑高通量篩選體系,通過篩選發(fā)現(xiàn)小白菊內酯可顯著抑制USP7酶活性,是嶄新的USP7抑制劑的化學結構骨架類型。利用Ub-VME/Ub-PA探針標記、細胞熱轉變分析以及表面等離子共振技術等研究發(fā)現(xiàn)PTL能夠直接結合USP7,通過選擇抑制USP7的活性促進β-catenin的泛素化和降解,抑制Wnt通路活性以及結直腸腫瘤細胞增殖。研究通過進一步分析Costunolide和α-santonin對USP7及Wnt信號通路的影響,發(fā)現(xiàn)α-亞甲基-γ-丁內酯可能是倍半萜內酯類化合物抑制USP7的活性基團,為改善其成藥性的結構改造提供了重要的理論依據(jù)。 該研究成果以Parthenolide inhibits ubiquitin-specific peptidase 7 (USP7), Wnt signaling, and colorectal cancer cell growth 為題發(fā)表于生物化學期刊Journal of Biological Chemistry。該研究獲得國家自然科學基金(81803587,81773783,81603161)、中科院西部之光青年學者以及云南省科技廳基金(2019FD054)等的支持。 下一篇: 男性與女性腸癌的發(fā)生差異
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