利用堿基編輯器可以治愈人細(xì)胞中的遺傳病

2012年開(kāi)發(fā)的基因組編輯工具CRISPR/Cas9可以將基因中的突變片段切割掉，并用一個(gè)未發(fā)生突變的片段進(jìn)行替換，而一種稱(chēng)為堿基編輯器的新型CRISPR可以在不切割DNA的情況下修復(fù)突變。因此，使用堿基編輯器進(jìn)行基因組編輯被認(rèn)為更安全。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自荷蘭烏得勒支研究所和烏得勒支大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員**證實(shí)堿基編輯器可以安全地治愈源自患者的干細(xì)胞中的囊性纖維化（cystic fibrosis）。相關(guān)研究結(jié)果于2020年02月20日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“CRISPR-Based Adenine Editors Correct Nonsense Mutations in a Cystic Fibrosis Organoid Biobank”。論文通訊作者為烏得勒支研究所的Hans Clevers和烏得勒支大學(xué)的Jeffrey Beekman。

根據(jù)烏得勒支研究所生物學(xué)家Maarten Geurts和烏得勒支大學(xué)生物學(xué)家Eyleen de Poel的說(shuō)法，2018年開(kāi)發(fā)出的一種新的CRISPR酶使得CRISPR技術(shù)更精確，更不易出錯(cuò)。Maarten說(shuō)，“在傳統(tǒng)的CRISPR/Cas9基因組中，切割特定的DNA片段會(huì)導(dǎo)致DNA損傷。這樣做的目的是，細(xì)胞使用實(shí)驗(yàn)室制造出的'健康'DNA片段來(lái)修復(fù)這種切割。在稱(chēng)為堿基編輯器的新型CRISPR技術(shù)中，對(duì)Cas9進(jìn)行了改進(jìn)，使得它不再切割DNA，但仍能檢測(cè)到突變位點(diǎn)，因此，無(wú)需切割DNA并替換有缺陷的DNA片段，突變位點(diǎn)可在現(xiàn)場(chǎng)直接修復(fù)，從而使得它成為一種更有效的基因組編輯工具。”

當(dāng)前的這項(xiàng)新的研究表明CRISPR/Cas9的這種新版本（即堿基編輯器）可以安全有效地應(yīng)用于人類(lèi)干細(xì)胞。

微型腸道（minigut）

烏得勒支類(lèi)器官技術(shù)基金會(huì)（Hubrecht Organoid Technology foundation）和烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心已構(gòu)建出一個(gè)由腸道類(lèi)器官組成的生物庫(kù)。這些腸道類(lèi)器官都是腸道的微型版本，是在實(shí)驗(yàn)室中使用囊性纖維化患者的干細(xì)胞建立的。它們用于疾病建模和新療法的開(kāi)發(fā)。這個(gè)生物庫(kù)由歐洲的許多囊性纖維化中心和荷蘭囊性纖維化基金會(huì)共同建立。

在這項(xiàng)新的研究中，腸道類(lèi)器官被用于測(cè)試這種新的堿基編輯技術(shù)是否可以應(yīng)用于人類(lèi)干細(xì)胞。Maarten解釋了它的作用機(jī)制：“囊性纖維化是由CFTR基因中的突變引起的，這種突變導(dǎo)致基因功能異常。結(jié)果就是包括肺部在內(nèi)的許多器官的粘液含水較少，從而導(dǎo)致粘液堆積和器官衰竭。利用這種新的堿基編輯技術(shù)就可檢測(cè)和修復(fù)CFTR基因中的突變，同時(shí)不會(huì)對(duì)基因組造成進(jìn)一步的破壞。”

即使這項(xiàng)新研究表明這種新的CRISPR工具在實(shí)驗(yàn)室中是有效的，但這并不意味著患者已經(jīng)可以從中受益。Eyleen，“這項(xiàng)研究代表著在患者疾病基因修復(fù)方面邁出了一大步。但是，仍然存在的一個(gè)大問(wèn)題是如何將CRISPR酶遞送到患者的靶器官中。囊性纖維化也可能不是最適合用CRISPR進(jìn)行治療的疾病，這是因?yàn)樵S多器官都受到這種疾病的影響。

目前，CRISPR基因編輯的首個(gè)醫(yī)學(xué)應(yīng)用在影響單個(gè)器官或組織的疾病（如鐮狀細(xì)胞性貧血）中顯示出令人印象深刻的臨床效果。在堿基編輯器應(yīng)用于臨床之前還需開(kāi)展進(jìn)一步的研究。不過(guò)，部分上由于這項(xiàng)新的研究，首批臨床應(yīng)用可能會(huì)在未來(lái)五年內(nèi)出現(xiàn)。