利用堿基編輯器可以治愈人細胞中的遺傳病

2012年開發的基因組編輯工具CRISPR/Cas9可以將基因中的突變片段切割掉，并用一個未發生突變的片段進行替換，而一種稱為堿基編輯器的新型CRISPR可以在不切割DNA的情況下修復突變。因此，使用堿基編輯器進行基因組編輯被認為更安全。如今，在一項新的研究中，來自荷蘭烏得勒支研究所和烏得勒支大學等研究機構的研究人員**證實堿基編輯器可以安全地治愈源自患者的干細胞中的囊性纖維化（cystic fibrosis）。相關研究結果于2020年02月20日在線發表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“CRISPR-Based Adenine Editors Correct Nonsense Mutations in a Cystic Fibrosis Organoid Biobank”。論文通訊作者為烏得勒支研究所的Hans Clevers和烏得勒支大學的Jeffrey Beekman。

根據烏得勒支研究所生物學家Maarten Geurts和烏得勒支大學生物學家Eyleen de Poel的說法，2018年開發出的一種新的CRISPR酶使得CRISPR技術更精確，更不易出錯。Maarten說，“在傳統的CRISPR/Cas9基因組中，切割特定的DNA片段會導致DNA損傷。這樣做的目的是，細胞使用實驗室制造出的'健康'DNA片段來修復這種切割。在稱為堿基編輯器的新型CRISPR技術中，對Cas9進行了改進，使得它不再切割DNA，但仍能檢測到突變位點，因此，無需切割DNA并替換有缺陷的DNA片段，突變位點可在現場直接修復，從而使得它成為一種更有效的基因組編輯工具。”

當前的這項新的研究表明CRISPR/Cas9的這種新版本（即堿基編輯器）可以安全有效地應用于人類干細胞。

微型腸道（minigut）

烏得勒支類器官技術基金會（Hubrecht Organoid Technology foundation）和烏得勒支大學醫學中心已構建出一個由腸道類器官組成的生物庫。這些腸道類器官都是腸道的微型版本，是在實驗室中使用囊性纖維化患者的干細胞建立的。它們用于疾病建模和新療法的開發。這個生物庫由歐洲的許多囊性纖維化中心和荷蘭囊性纖維化基金會共同建立。

在這項新的研究中，腸道類器官被用于測試這種新的堿基編輯技術是否可以應用于人類干細胞。Maarten解釋了它的作用機制：“囊性纖維化是由CFTR基因中的突變引起的，這種突變導致基因功能異常。結果就是包括肺部在內的許多器官的粘液含水較少，從而導致粘液堆積和器官衰竭。利用這種新的堿基編輯技術就可檢測和修復CFTR基因中的突變，同時不會對基因組造成進一步的破壞。”

即使這項新研究表明這種新的CRISPR工具在實驗室中是有效的，但這并不意味著患者已經可以從中受益。Eyleen，“這項研究代表著在患者疾病基因修復方面邁出了一大步。但是，仍然存在的一個大問題是如何將CRISPR酶遞送到患者的靶器官中。囊性纖維化也可能不是最適合用CRISPR進行治療的疾病，這是因為許多器官都受到這種疾病的影響。

目前，CRISPR基因編輯的首個醫學應用在影響單個器官或組織的疾病（如鐮狀細胞性貧血）中顯示出令人印象深刻的臨床效果。在堿基編輯器應用于臨床之前還需開展進一步的研究。不過，部分上由于這項新的研究，首批臨床應用可能會在未來五年內出現。