增加lncRNA SNHG12水平有望治療動脈粥樣硬化

在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院、布萊根婦女醫院、達納法伯癌癥研究所、中國中南大學、加拿大多倫多大學、意大利烏爾比諾大學和瑞士洛桑聯邦高等理工學院的研究人員通過研究基因組中的“垃圾DNA”取得了一項潛在激動人心的新發現。人類基因組中大約75%的區域不會編碼蛋白，之前一度被視為垃圾DNA。但是，它們遠不是垃圾，相反，它們可能提供著有關疾病狀態的誘人線索。他們深入地研究這些區域，以尋找有關動脈粥樣硬化的線索，其中動脈粥樣硬化是一種讓動脈變得越來越硬化和狹窄而阻礙血液流動并導致心臟病的疾病。他們發現一種長鏈非編碼RNA（lncRNA）可能為開發針對動脈粥樣硬化的新療法指明了方向，并闡明了這種疾病發生的可能性為何隨著年齡的增加而增加。相關研究結果發表在2020年2月19日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Long noncoding RNA SNHG12 integrates a DNA-PK–mediated DNA damage response and vascular senescence”。論文通訊作者為哈佛醫學院醫學副教授Mark Feinberg博士。

Feinberg說，“我們鑒定出一種控制血管壁衰老的新因子，令人驚訝的是，它不是傳統的基因或蛋白。它是非編碼基因組的一部分。這是意想不到的。我們對膽固醇和炎癥在心臟病中的重要性了解很多，但這是一條新的額外途徑。我們需要仔細考慮它如何可能影響開發針對心血管疾病的治療方法。”

Feinberg及其同事們使用了一種動脈粥樣硬化小鼠模型，其中這些小鼠在12周大時開始出現動脈粥樣硬化病變。他們從血管壁最內層分離出RNA，并觀察整個基因組所編碼的所有RNA，以便尋找在疾病進展或消退過程中哪些RNA的活性發生了變化。其中活性動態變化最為明顯的RNA之一是SNHG12：它是一種lncRNA，不編碼蛋白，但可在人類、豬和小鼠等多種物種中發現。

為了更好地了解SNHG12的作用，這些研究人員進行了一些實驗，在實驗中他們要么降低它的活性要么提高它的活性。他們發現，較少的SNHG12會導致動脈粥樣硬化的顯著增加，而更多的SNHG12則會顯著降低疾病進展。為了了解SNHG12所發揮的作用，他們尋找它有哪些作用靶標。結果發現其中的一種作用靶標是與DNA損傷修復和衰老有關的分子，即DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）。如果沒有這些作用靶標的共同努力，血管壁就會發生滲漏并允許壞膽固醇（bad cholesterol）通過。他們可以通過添加一種促進DNA損傷修復的小分子（即煙酰胺核糖）來逆轉這種現象，這提示著一種潛在的治療途徑。

Feinberg說，“真正令人興奮的是，RNA療法是一個不斷發展的領域：我們能夠遞送可調節RNA的RNA分子或小分子。我們的研究工作有助于為追求此類針對動脈粥樣硬化的療法奠定了基礎。”