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腫瘤特異性抗體靶向抑制RAS突變腫瘤

2020-02-21 16:35


致癌RAS突變體(RASMUT)蛋白由于其在細(xì)胞內(nèi)的位置導(dǎo)致常規(guī)抗體的無法接觸并靶向它，因此通過常規(guī)抗體方案是無法治靶向這種突變并治療癌癥的。


   

近日來自韓國亞洲大學(xué)、成均館大學(xué)以及Orum Therapeutics Inc公司的研究人員合作，報(bào)道了一種靶向pan-RAS的IgG抗體--inRas37，該抗體可以被腫瘤細(xì)胞特異性內(nèi)化到胞質(zhì)后直接作用于細(xì)胞內(nèi)激活的各種RASMUT亞型，阻斷其與效應(yīng)蛋白的相互作用，從而抑制其下游信號傳導(dǎo)。通過系統(tǒng)給藥將inRas37注射到長有小RASMUT異種移植腫瘤的小鼠體內(nèi)后可以產(chǎn)生較強(qiáng)的抗腫瘤活性，但這種抗體對下游同時(shí)發(fā)生PI3K突變的RASMUT腫瘤幾乎沒有效果，而這個(gè)現(xiàn)象可以通過聯(lián)合PI3K抑制劑來克服。


研究人員發(fā)現(xiàn)RASMUT依賴的結(jié)直腸腫瘤中的YAP1蛋白可以在inRas37的誘導(dǎo)下出現(xiàn)適應(yīng)性上調(diào)導(dǎo)致耐藥，因此inRas37聯(lián)合YAP1抑制劑在體內(nèi)外均表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤作用。


總而言之，這項(xiàng)研究提供了一種有前途靶向ras突變腫瘤的抗體和相應(yīng)的治療策略，打破了抗體無法靶向這種突變的現(xiàn)象。