激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表面受體CD206可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)塔斯基吉大學(xué)、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所和美國(guó)國(guó)家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員報(bào)道在幾種類型的癌癥中，一種新的免疫療法在對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行重編程、殺死癌細(xì)胞和阻止腫瘤生長(zhǎng)方面具有廣闊的前景。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年2月12日的期刊上，論文標(biāo)題為“Mannose receptor (CD206) activation in tumor-associated macrophages enhances adaptive and innate antitumor immune responses”。論文通訊作者為塔斯基吉大學(xué)的Clayton Yates博士、美國(guó)國(guó)家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心的Bolormaa Baljinnyam博士和Juan Marugan博士以及美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的Udo Rudloff博士。論文**作者為塔斯基吉大學(xué)的Jesse M. Jaynes、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的Rushikesh Sable、美國(guó)國(guó)家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心的Michael Ronzetti和美國(guó)弗雷德里克國(guó)家癌癥研究實(shí)驗(yàn)室的Wendy Bautista。

癌性腫瘤通過操縱人體的免疫防御來逃避檢測(cè)并促進(jìn)自身生長(zhǎng)。這種新開發(fā)的治療方法依賴于稱為宿主防御肽的小蛋白，它們是我們免疫系統(tǒng)中用來抵御細(xì)菌、病毒和其他外來入侵者的古老防御系統(tǒng)的一部分。通過使用檢測(cè)結(jié)構(gòu)相似性的新算法，這些研究人員發(fā)現(xiàn)，在數(shù)百萬年的進(jìn)化過程中，一些宿主防御肽中的一小片段氨基酸在不同生物體中保持不變或變化很小。他們還證實(shí)這種方法除治療癌癥外還具有治療其他疾病的潛力。

Yates解釋說：“癌癥本質(zhì)上是讓我們的免疫系統(tǒng)---特別是通常會(huì)包圍并破壞有害細(xì)菌的巨噬細(xì)胞---對(duì)抗我們自身，所采取的手段就是讓這些巨噬細(xì)胞變成它的保鏢。我們能夠證實(shí)這些巨噬細(xì)胞可以經(jīng)重編程后實(shí)現(xiàn)它們最初的任務(wù)：對(duì)抗而不是保護(hù)有害的癌細(xì)胞。”

近年來，利用人體免疫系統(tǒng)抵抗疾病的免疫療法取得了進(jìn)展，作為一種潛在的強(qiáng)大抗癌工具，它吸引了很多人的關(guān)注。但是許多稱為“免疫特性為冷的癌癥（immunologically cold cancer）”的癌癥對(duì)免疫療法---包括稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物---沒有反應(yīng)。因此，人們繼續(xù)尋求新的和不同形式的免疫療法來對(duì)抗這些經(jīng)常致命的疾病。

美國(guó)國(guó)家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心主任Christopher Austin博士說，“免疫療法領(lǐng)域具有廣闊的前景，并且已經(jīng)以不可估量的方式改變了癌癥治療的前景。這些發(fā)現(xiàn)指出了一種利用免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的潛在新方法，并展示了廣泛的合作努力的價(jià)值，包括對(duì)更好地理解發(fā)揮作用的生物學(xué)機(jī)制至關(guān)重要的臨床前研究。”

發(fā)現(xiàn)重編程免疫系統(tǒng)的切入點(diǎn)

幾年前，Jaynes正在研究宿主防御肽及其在人類傳染病中的作用。這些肽在細(xì)菌的細(xì)胞膜上打孔。Jaynes一直看到這些肽中的10到20個(gè)氨基酸的小片段序列在許多物種中都是保守的。對(duì)Jaynes來說，這可能意味著它們除了直接殺傷細(xì)胞外，還可以發(fā)揮其他的重要作用。

基于這些觀察，Jaynes和Yates猜測(cè)某些宿主防御肽可能具有免疫調(diào)節(jié)功能并影響腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞在健康組織中是抵抗感染的**道防線。宿主防御肽將巨噬細(xì)胞吸引到組織損傷部位---癌癥也利用這一過程篡奪巨噬細(xì)胞，以幫助它們自身逃離人體免疫系統(tǒng)并促進(jìn)它們的生長(zhǎng)。

這些研究人員在巨噬細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)這一過程的宿主防御肽受體CD206。CD206可能是巨噬細(xì)胞在細(xì)菌、病毒等不同入侵生物在進(jìn)化過程中的一個(gè)入侵點(diǎn)。他們構(gòu)建出幾種合成肽，包括RP-182，旨在更強(qiáng)地結(jié)合CD206受體的特定活性基序。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)RP-182與CD206結(jié)合時(shí)，它會(huì)引起這種受體結(jié)構(gòu)的變化。這接著激活了幾種生物學(xué)途徑，并發(fā)送新的化學(xué)信號(hào)以重編程一種類型的巨噬細(xì)胞，從而開始?xì)⑺腊┘?xì)胞。

肽RP-182如何起作用，起什么作用

有兩大類腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage, TAM）：M1和M2。M1巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌、病毒和癌細(xì)胞，并引起炎癥。M2巨噬細(xì)胞促進(jìn)組織從炎癥中恢復(fù)過來。當(dāng)M2巨噬細(xì)胞無法正常工作時(shí)，慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致諸如纖維化之類的疾病。纖維化是因膠原蛋白過度表達(dá)而導(dǎo)致的結(jié)締組織沉積。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)RP-182將M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1巨噬細(xì)胞，這些重編程的M2巨噬細(xì)胞吞噬了腫瘤細(xì)胞，并且在經(jīng)過RP-182處理的腫瘤中，M1巨噬細(xì)胞增加，M2巨噬細(xì)胞減少。 Rudloff指出，RP-182與CD206受體結(jié)合并導(dǎo)致這種受體發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，這也會(huì)激活一系列其他的免疫細(xì)胞來幫助抵抗癌癥。

Rudloff說，“宿主防御肽存在于4億年前。我們已將進(jìn)化過程與免疫機(jī)制聯(lián)系起來，從中我們可以制造出抗癌藥物。我們的結(jié)果可能對(duì)開發(fā)免疫療法的新方法具有更廣泛的意義。”

在鑒定出CD206為巨噬細(xì)胞靶標(biāo)后，這些研究人員在不同腫瘤類型的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)了驚人的效果。腫瘤中的免疫細(xì)胞已轉(zhuǎn)向提高腫瘤識(shí)別能力和更好的監(jiān)測(cè)以控制腫瘤。當(dāng)RP-182在胰腺癌中與化療藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，RP-182與這些在這種致命性疾病中沒有活性或只有很少活性的藥物發(fā)揮協(xié)同作用。這些結(jié)果提示著有可能將RP-182與包括免疫療法在內(nèi)的其他療法組合使用。

RP-182在胰腺腫瘤---包括利用手術(shù)切除期間切除的患者腫瘤建立的具有較高CD206水平的胰腺腫瘤---中特別有效。Yates和他的研究團(tuán)隊(duì)在不同癌癥的動(dòng)物模型中測(cè)試了RP-182，表明它不僅對(duì)胰腺癌有效，而且對(duì)結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等其他癌癥也有效。

RP-182在除癌癥之外的其他疾病中的應(yīng)用

通過廣泛的合作關(guān)系，總部位于美國(guó)加州的生物技術(shù)公司Riptide Bioscience公司執(zhí)行副總裁Henry Lopez博士測(cè)量了RP-182對(duì)非癌癥（比如肺纖維化）嚙齒動(dòng)物模型的影響，其中肺纖維化是一種通常由肺部巨噬細(xì)胞中膠原蛋白異常沉積而引起的致命性疾病。RP-18降低了肺部纖維化，并改善了與這種疾病相關(guān)的幾個(gè)臨床參數(shù)，因而展示了RP-182在治療癌癥以外的其他疾病方面的潛力。

盡管Rudloff同意這些初步結(jié)果顯示有希望在多種免疫療法中使用RP-182，但是對(duì)它在癌癥治療中的使用仍然是Rudloff團(tuán)隊(duì)共同努力的重點(diǎn)。

Rudloff總結(jié)說，“對(duì)于我們的患者，我們的首要任務(wù)是進(jìn)一步開發(fā)一種新的候選藥物作為癌癥療法，并將它投入臨床。這還有一段距離。”