免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性與代謝失衡有關(guān)

Dana-Farber癌癥研究所與麻省理工學(xué)院(MIT)布羅德研究所(Broad Institute of MIT)和哈佛大學(xué)(Harvard)合作的科學(xué)家們報(bào)告稱(chēng)，使用檢查點(diǎn)抑制劑藥物nivolumab治療后，一些癌癥患者的代謝失衡與免疫治療藥物的耐藥性和較短的生存期有關(guān)。

研究人員表示，這種化學(xué)變化反映了癌細(xì)胞或免疫系統(tǒng)在接受PD-1抗體藥物nivolumab治療后的"適應(yīng)性抵抗機(jī)制"，這種變化與晚期黑色素瘤和腎癌患者的存活率降低有關(guān)。氨基酸色氨酸轉(zhuǎn)化成一種叫做犬尿氨酸的代謝物的變化越大，對(duì)生存的影響就越大。

"主要的信息是，在免疫檢查點(diǎn)阻斷后，癌癥免疫治療中的代謝適應(yīng)可能是相關(guān)的，"Toni K. Choueiri醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。代謝過(guò)程是機(jī)體內(nèi)維持生命所必需的化學(xué)反應(yīng)，如將食物轉(zhuǎn)化為能量以運(yùn)行細(xì)胞過(guò)程。

像nivolumab這樣的檢查點(diǎn)阻滯劑是一種藥物，它可以釋放對(duì)免疫反應(yīng)的分子制動(dòng)器，癌癥通常使用這種制動(dòng)器來(lái)逃避免疫T細(xì)胞的攻擊。一個(gè)這樣的分子制動(dòng)器被稱(chēng)為PD-1。在一些病人和一些癌癥類(lèi)型中，這些藥物已經(jīng)被證明在釋放T細(xì)胞攻擊腫瘤方面非常有效，但是總的來(lái)說(shuō)，這些藥物只能幫助一小部分病人。Dana-Farber泌尿生殖腫瘤Lank中心主任Choueiri說(shuō)："腫瘤學(xué)中最重要的問(wèn)題之一是，誰(shuí)對(duì)現(xiàn)代PD-1抑制劑有反應(yīng)，誰(shuí)沒(méi)有反應(yīng)。"

科學(xué)家們研究了癌癥組織樣本，以尋找可能與檢查點(diǎn)抑制劑或多或少的影響相關(guān)的因素：其中包括在腫瘤DNA中發(fā)現(xiàn)的癌癥相關(guān)突變的數(shù)量，以及與對(duì)檢查點(diǎn)阻滯劑的反應(yīng)相關(guān)的其他基因"特征"。科學(xué)家們?cè)诋?dāng)前研究中發(fā)現(xiàn)的代謝變化可以在血液中進(jìn)行測(cè)量--這是基于組織的測(cè)試的一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)。

"這是一個(gè)有吸引力的選擇，可以用來(lái)識(shí)別與檢查點(diǎn)阻滯劑治療相關(guān)的代謝變化的生物標(biāo)記，"Dana-Farber和哈佛醫(yī)學(xué)院(Harvard Medical School)的醫(yī)學(xué)助理教授Giannakis說(shuō)。"我們知道新陳代謝對(duì)免疫很重要，而犬尿氨酸(一種在大多數(shù)接受nivolumab治療的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)升高的化學(xué)物質(zhì))已知具有免疫抑制作用。"

在這項(xiàng)研究中，研究人員分析了三個(gè)獨(dú)立的免疫治療試驗(yàn)的血液樣本，并測(cè)量了治療開(kāi)始前和治療過(guò)程中幾個(gè)點(diǎn)的代謝物(參與代謝反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì))的變化。在黑色素瘤患者中，78%的患者在治療的第四周色氨酸到犬尿氨酸的轉(zhuǎn)化增加，26.5%的患者在治療的第四周增加超過(guò)50%。在腎癌患者中，nivolumab治療也與犬尿氨酸的升高有關(guān)。

分析顯示，黑色素瘤和腎癌患者中，nivolumab中色氨酸到犬尿氨酸的轉(zhuǎn)化水平越高，存活率越低：特別是，血液測(cè)試顯示犬尿氨酸和色氨酸比增加超過(guò)50%的黑色素瘤患者的平均生存期為15.7個(gè)月，而那些這一比率較低的患者的平均存活時(shí)間超過(guò)39個(gè)月，對(duì)腎癌患而言這一數(shù)據(jù)分別為16.7和31.3個(gè)月。

目前研究人員還不清除究竟PD-1檢查點(diǎn)阻滯劑是如何使色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸的。然而，一種被稱(chēng)為IDO的酶在從色氨酸合成犬尿氨酸的過(guò)程中起著重要作用，這種酶在許多癌癥中都存在。Dana-Farber的研究人員指出，一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，僅使用IDO抑制劑治療晚期黑色素瘤患者并沒(méi)有產(chǎn)生陽(yáng)性結(jié)果。然而，該研究并沒(méi)有觀察這些患者的犬尿氨酸水平。研究人員表示，他們的結(jié)果表明，將檢查點(diǎn)阻礙物與IDO抑制劑聯(lián)合使用可能"對(duì)檢查點(diǎn)抑制觸發(fā)的犬尿氨酸通路激活的特定組患者有益"。