重新思考膽固醇如何被整合到細(xì)胞中

大多數(shù)人都聽說過“膽固醇水平”和高血膽固醇的危險(xiǎn)。高血膽固醇是心血管疾病的主要原因之一。但是，除了高膽固醇的有害副作用外，膽固醇還是所有細(xì)胞的必需成分，并且是身體許多重要功能的基礎(chǔ)。比如，雌激素和睪酮等激素是由膽固醇制成的。

長期以來，人們已經(jīng)知道膽固醇以由脂肪和蛋白組成的小顆粒的形式在體內(nèi)的血液中運(yùn)輸。在體內(nèi)的細(xì)胞中，這些顆粒被分解，膽固醇被釋放出來并整合成細(xì)胞的一部分。盡管這個(gè)過程不僅對(duì)人類，而且對(duì)所有動(dòng)物和植物都很重要，但是，令人吃驚的是，人們對(duì)這些顆粒分解后釋放出來的膽固醇如何整合到細(xì)胞中知之甚少。

近年來，人們對(duì)膽固醇如何整合到細(xì)胞中---尤其是這一過程如何受到調(diào)節(jié)---的興趣日益增長。這其中的部分原因在于調(diào)節(jié)這一過程的巨大藥物潛力，正如依澤替米貝（Zetia）等暢銷藥物所顯示的那樣，依澤替米貝可以調(diào)節(jié)從食物中攝取的膽固醇。此外，包括埃博拉病毒在內(nèi)的許多病毒都使用相同的過程來感染細(xì)胞。

在過去的五年中，來自丹麥奧爾胡斯大學(xué)的研究人員與來自南丹麥大學(xué)和利茲大學(xué)的研究人員合作，利用生物物理和結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法研究了如何將膽固醇整合到細(xì)胞中。這些結(jié)果使人們對(duì)這種整合過程有了開創(chuàng)性的新見解，并提出了針對(duì)膽固醇如何被整合的新模型，從而從根本上改變了我們之前對(duì)這種過程的理解。

NPC（Niemann-Pick type C）蛋白對(duì)于膽固醇之類的固醇體內(nèi)平衡是必不可少的。人們認(rèn)為在重新分配至其他細(xì)胞膜之前，NPC蛋白會(huì)促進(jìn)固醇整合到溶酶體膜中。

在一項(xiàng)新的研究中，這些研究人員通過聯(lián)合使用結(jié)晶學(xué)和低溫電鏡，以及對(duì)釀酒酵母NPC系統(tǒng)（NCR1和NPC2）的體內(nèi)研究，提出了固醇膜整合的一種框架。相關(guān)研究結(jié)果于2019年9月19日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Structural Insight into Eukaryotic Sterol Transport through Niemann-Pick Type C Proteins”。

固醇在液泡NPC2和膜蛋白NCR1的疏水口袋之間轉(zhuǎn)移。NCR1的N末端結(jié)構(gòu)域（NTD）定位為將固醇遞送至將NTD與距離 50?的腔膜小葉連接在一起的隧道中。固醇在運(yùn)輸過程中被捕獲在這個(gè)隧道的內(nèi)部，這種跨膜區(qū)域中帶電荷氨基酸殘基組成的質(zhì)子中繼網(wǎng)絡(luò)與這個(gè)隧道相連，從而支持一種質(zhì)子驅(qū)動(dòng)的運(yùn)輸機(jī)制。

這些研究人員提出了一種固醇整合模型，該模型闡明了NPC蛋白在這個(gè)必不可少的真核生物途徑中的作用，并對(duì)C型尼曼匹克病（Niemann-Pick disease type C）患者體內(nèi)發(fā)生的突變進(jìn)行了合理化解釋。