揭示源自腫瘤的TGF-β抑制人CD4+T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)機(jī)制

腫瘤中的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）產(chǎn)生與腫瘤轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后不良有關(guān)。這與TGF-β的促腫瘤作用和免疫抑制作用有關(guān)。然而，TGF-β的腫瘤抑制活性也已有報道。因此，盡管TGF-β是一種有希望的癌癥治療靶標(biāo)，但是如果想要充分利用它的潛力，那么需要對它的細(xì)胞效應(yīng)進(jìn)行確切的了解。

在一項新的研究中，來自瑞士巴塞爾大學(xué)的研究人員研究參與TGF-β介導(dǎo)的對一種重要的CD4+ T細(xì)胞抗腫瘤功能---γ干擾素（IFN-γ）產(chǎn)生---進(jìn)行抑制的細(xì)胞機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)來自轉(zhuǎn)移性人類腫瘤的積液以一種依賴TGF-β的方式破壞了IFN-γ的產(chǎn)生，而且以在離體組織中觀察到的濃度使用的TGF-β抑制了人類腫瘤相關(guān)T細(xì)胞中的IFN-γ產(chǎn)生。這種免疫抑制是通過一種需要蛋白Smad磷酸化而不是Smad核轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制發(fā)生的。TGF-β的抑制作用取決于環(huán)境中的氧氣豐度。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年9月17日的Science Signaling期刊上，論文標(biāo)題為“Tumor-derived TGF-β inhibits mitochondrial respiration to suppress IFN-γ production by human CD4+ T cells”。

這些研究人員確定Smad蛋白存在于不論是在體外還是在體內(nèi)暴露于TGF-β的T細(xì)胞中的線粒體內(nèi)并發(fā)生磷酸化，并且TGF-β在統(tǒng)計學(xué)上顯著地破壞復(fù)合物V的活性和ATP偶聯(lián)性呼吸作用，其中后者依賴于Smad2。此外，抑制復(fù)合物V本身足以破壞CD4+ T細(xì)胞中的IFN-γ產(chǎn)生。 TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在有機(jī)體和細(xì)胞水平上影響代謝。在肥胖和衰老中，下丘腦TGF-β豐度的增加與全身性葡萄糖耐受不良有關(guān)。缺乏Smad3或經(jīng)TGF-β中和抗體處理的小鼠免受飲食引起的肥胖和糖尿病，這與白色脂肪細(xì)胞“褐變”、線粒體生物發(fā)生增加以及這些細(xì)胞的呼吸能力增強(qiáng)有關(guān)。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，在用TGF-β處理5或24小時后，協(xié)調(diào)線粒體生物發(fā)生的一組轉(zhuǎn)錄因子并未受到轉(zhuǎn)錄調(diào)控。然而，在存在TGF-β的情況下激活總CD4+ T細(xì)胞72小時（以促進(jìn)Treg細(xì)胞的生成），增加了線粒體呼吸能力和脂肪酸氧化（FAO），這與先前的報道相一致，這提示著TGF-β對CD4+ T細(xì)胞存在持續(xù)時間依賴性的影響。

在細(xì)胞水平上，TGF-β可在心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞和T細(xì)胞的線粒體中檢測到。缺乏TGF-β的T細(xì)胞具有異常的線粒體形態(tài)，這表明TGF-β在線粒體的生物發(fā)生、動力學(xué)或這兩者中均可能具有穩(wěn)態(tài)作用。迄今為止，尚未評估TGF-β的細(xì)胞內(nèi)在作用與自分泌信號依賴性作用。從功能上講，TGF-β降低人成纖維細(xì)胞的線粒體膜電位（ΔΨm）、小鼠肺上皮細(xì)胞的ETC復(fù)合物IV的活性和小鼠腎足細(xì)胞的復(fù)合物IV的功能。TGF-β還通過影響mTORC1活性來抑制細(xì)胞代謝。

這些研究人員證實(shí)TGF-β抑制了人CD4+ T細(xì)胞中的mTORC1，此外，mTORC1直接失活在統(tǒng)計學(xué)上顯著抑制了CD4+ T細(xì)胞中的呼吸作用。不過，他們還發(fā)現(xiàn)通過將TGF-β處理與直接的mTORC1抑制作用相結(jié)合，TGF-β對CD4+ T細(xì)胞的線粒體呼吸具有實(shí)質(zhì)性影響，而與mTORC1調(diào)控?zé)o關(guān)。TGF-β還會破壞腎小動脈細(xì)胞線粒體對鈣離子的吸收。鑒于鈣離子流量對于T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要，因此這種觀察結(jié)果特別有意義。

根據(jù)Smad信號蛋白的結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測，這些蛋白定位于線粒體中；Smad3、Smad4和Smad5在各種細(xì)胞類型的線粒體中檢測到，但并未在免疫細(xì)胞的線粒體中檢測到。這項研究如今將復(fù)合物V相關(guān)的Smad、TGF-β驅(qū)動的磷酸化與線粒體抑制和免疫功能受損相關(guān)聯(lián)在一起。

T細(xì)胞活化通過生物能機(jī)制和非生物能機(jī)制驅(qū)動細(xì)胞代謝發(fā)生重要變化，這些變化對它們的效應(yīng)功能至關(guān)重要。在T細(xì)胞活化過程中驅(qū)動代謝重編程的信號通路已得到很好的描述，它們涉及PI3K-Akt-mTOR軸，以及轉(zhuǎn)錄因子c-Myc，雌激素相關(guān)受體α（ERR-α）和AP4。來自抑制性受體（比如CTLA-4和PD-1）的信號拮抗這些通路，從而限制了代謝重編程。T細(xì)胞效應(yīng)功能在腫瘤微環(huán)境中也因代謝前體分子存在競爭而受到限制。

迄今為止，尚未描述直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞代謝以介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞外源信號。對TGF-β而言，這樣的作用與它的免疫調(diào)節(jié)功能和它在惡性轉(zhuǎn)化的組織部位中大量存在相一致。在維持轉(zhuǎn)錄活性和假定的抗腫瘤活性的同時，選擇性減輕TGF-β誘導(dǎo)的T細(xì)胞代謝性癱瘓可能經(jīng)證實(shí)是一種有效的癌癥治療策略。