阿爾茨海默病風(fēng)險基因APOE4損害腦免疫細胞的功能

一項新的人類干細胞衍生模型研究表明，阿爾茨海默病(AD)，載脂蛋白E4(APOE4)最常見的遺傳風(fēng)險因素削弱了人腦免疫細胞小膠質(zhì)細胞的功能。這些發(fā)現(xiàn)為AD的新的有效治療方法鋪平了道路。結(jié)果發(fā)表在干細胞報告中。

人類小膠質(zhì)細胞的研究受到從人腦組織中分離足夠數(shù)量的活小膠質(zhì)細胞的巨大挑戰(zhàn)的阻礙。這項新研究提出了一種方案，用于區(qū)分患者來源的干細胞，以產(chǎn)生大量與其體內(nèi)對應(yīng)物非常相似的人類小膠質(zhì)細胞，并且可以在受控的實驗室條件下進行研究。該研究是在東芬蘭大學(xué)與澳大利亞臥龍崗大學(xué)和赫爾辛基大學(xué)合作進行的。

阿爾茨海默病是老年人癡呆癥的最常見原因，被認(rèn)為是由大腦中淀粉樣蛋白異常積聚引起的。但是，目前尚不清楚究竟是什么導(dǎo)致了這一過程。淀粉樣蛋白積聚的特征在于伴隨對神經(jīng)元的損傷，導(dǎo)致細胞死亡和大腦萎縮。沒有治療方法來治愈或減緩疾病的進展。動物試驗中的幾種有希望的化合物已被證明在人類臨床研究中令人失望。尋找治愈方法的大多數(shù)努力都集中于抑制淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。

小膠質(zhì)細胞使用一種稱為吞噬作用的機制從大腦中清除淀粉樣蛋白，它們可以處理大腦中的其他炎癥過程。越來越多的證據(jù)表明，人類和動物之間存在重要差異，特別是在炎癥過程中。在阿爾茨海默病中，小膠質(zhì)細胞的功能受到損害，但不完全清楚為什么小膠質(zhì)細胞不能去除患者中的毒性淀粉樣蛋白。相反，小膠質(zhì)細胞要么失去正常功能，要么激活不良并增加神經(jīng)元的損失。

APOE4是阿爾茨海默病最強的遺傳風(fēng)險因素。載脂蛋白APOE在脂質(zhì)(如膽固醇)的代謝中起關(guān)鍵作用，并有助于修復(fù)大腦中的神經(jīng)元損傷。APOE以三種同種型存在于人類中，并且遺傳決定了形成個體攜帶物的形式。只有APOE4形式易患阿爾茨海默病，超過一半的患者攜帶這種形式。在人類中，APOE基因在小膠質(zhì)細胞中大量表達，但其在這些細胞中的特異性作用卻知之甚少。

在本研究中，研究人員表明，APOE4可增加人小膠質(zhì)細胞的炎癥反應(yīng)，但同時會降低細胞遷移和吞噬致病物質(zhì)的能力。這些功能對于維持大腦穩(wěn)態(tài)，防止病原體和控制衰老帶來的正常細胞死亡非常重要。此外，研究人員**發(fā)現(xiàn)APOE4損害人小膠質(zhì)細胞的代謝活動。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明APOE4對人小膠質(zhì)細胞的基本功能有深遠的影響。小膠質(zhì)細胞的代謝可能為靶向治療和預(yù)防阿爾茨海默病開辟了新的途徑。