乳腺癌基因有望成為開發(fā)肝母細胞瘤靶向性療法的潛在靶點

肝母細胞瘤(hepatoblastoma)是一種罕見的肝癌，其發(fā)病率僅為百萬分之幾，然而其卻是引發(fā)嬰兒和幼兒患肝癌的主要原因，大部分的患者往往會在三歲之前確診為這類癌癥。盡管手術(shù)和化療研究的進展意味著肝母細胞瘤患者的預后總體上表現(xiàn)較好，但侵襲性肝母細胞瘤往往會讓患者失去幾乎所有治療選擇，同時患者長期的生存率也較低。

近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自大阪大學的科學家們基于此前研究在理解肝母細胞瘤發(fā)病原因上取得了重大進展，研究人員鑒別出了一種關(guān)鍵基因，有望幫助后期開發(fā)治療肝母細胞瘤的新型療法。早在1999年，研究人員就意識到，一大部分肝母細胞瘤患者（在某些群體中高達90%）都攜帶有β-連環(huán)蛋白（β-catenin）基因突變，作為Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的一部分，β-連環(huán)蛋白能夠激活細胞生長和分化所需的基因的表達，如果任其發(fā)展，β-連環(huán)蛋白的積累就會導致腫瘤形成，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路組分的突變會導致β-連環(huán)蛋白的積累，同時其在多種形式的癌癥中也非常常見。

研究者Shinji Matsumoto說道，為此我們決定對肝臟腫瘤細胞中不典型的Wnt/β-連環(huán)蛋白靶點基因進行篩選來識別在肝母細胞瘤發(fā)生過程中扮演關(guān)鍵角色的新型基因，其中一個表達量最豐富的基因就是乳腺癌雌激素調(diào)控蛋白GREB1（growth regulation by estrogen in breast cancer 1），其是一種能夠參與乳腺癌細胞生長的雌激素效應(yīng)基因；盡管在乳腺癌中有著明顯的特征，但目前并沒有人確定GREB1實際上是Wnt/β-連環(huán)蛋白信號的一個靶點，而且研究者也并沒有證實GREB1在非激素敏感性腫瘤發(fā)生中所扮演的關(guān)鍵角色。

對GREB1蛋白進行詳細研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，GREB1是肝母細胞瘤發(fā)生過程中的一個關(guān)鍵角色；研究者Akira Kikuchi指出，小鼠肝癌模型中β-連環(huán)蛋白的過量表達會導致腫瘤的形成以及GREB1的增加，如果我們能夠抑制GREB1的產(chǎn)生，我們就能觀察到肝母細胞瘤細胞增殖水平的下降，以及研究動物中腫瘤產(chǎn)生量的減少。由于GREB1在細胞核中處于激活狀態(tài)，因此研究者就想嘗試利用氨基橋接核酸修飾反義寡核苷酸（amido-bridged nucleic acid-modified antisense oligonucleotides）來抑制腫瘤的形成，這些小型的單鏈DNA分子能夠通過與mRNA的結(jié)合來特異性地干擾靶向蛋白的產(chǎn)生，GREB1靶向性寡核苷酸能夠成功減少GREB1的產(chǎn)生并抑制肝母細胞瘤腫瘤的產(chǎn)生。

最后研究者表示，利用這種新型策略，未來研究人員有望利用GREB1靶向性療法來特異性的靶向抑制肝母細胞瘤，從而治療患者并改善患者的生活質(zhì)量。