基因與阿爾茨海默氏癥的風險韌性ID相關聯

由圣路易斯華盛頓大學醫學院的科學家領導的一個國際研究小組已經確定了一對影響遲發性和早發性阿爾茨海默病風險的基因。

迄今為止在阿爾茨海默氏癥中涉及的大多數基因影響傳遞信息的神經元，允許大腦的不同區域彼此通信。但新發現的基因會影響完全不同的細胞群：大腦的免疫細胞。該研究結果于8月14日在線發表在“科學轉化醫學”雜志上，可為科學家提供新的靶點和延遲阿爾茨海默癥癥狀發作的策略。

這些基因 - 被稱為MS4A4A和TREM2 - 在小膠質細胞(大腦的免疫細胞)中起作用。它們通過改變TREM2的水平來影響阿爾茨海默氏癥的風險，TREM2被認為可以幫助小膠質細胞從腦中清除過量的阿爾茨海默氏蛋白淀粉樣蛋白和tau蛋白。

“研究結果指出了一種新的治療策略，”共同高級研究員Carlos Cruchaga博士說，他是精神病學教授，也是NeuroGenomics and Informatics Group的主任。“如果我們可以采取措施提高腦脊液中TREM2蛋白的水平，我們就可以預防阿爾茨海默病或減緩其發展。”

在這項研究中，研究人員測量了813名老年人腦脊液中可溶性TREM2水平，其中大多數為55至90歲。其中172人患有阿爾茨海默病，169人認知正常，另外183人患有早期輕度認知功能障礙。 。他們還分析了參與者的DNA，進行了全基因組關聯研究，以尋找可能影響腦脊液中TREM2水平的基因組區域。

盡管TREM2中的變異體在很小比例的阿爾茨海默病患者中發現，但該基因先前與該疾病有關。攜帶以前發現的風險突變的人被排除在研究之外。MS4A4A基因的常見變異也與阿爾茨海默氏癥的風險相關，但本研究將這些基因聯系起來。

“我們觀察到TREM2風險變異更多發生在患有阿爾茨海默氏癥或輕度認知障礙的人群中，與那些認知正常的人相比，”精神病學系助理教授，聯合高級研究員Celeste Karch博士說。“事實證明，該研究中約有30%的人群中MS4A4A基因的變異似乎會影響他們患阿爾茨海默病的風險。一些變種可以保護人們免受老年癡呆癥的影響，或者使他們更有彈性，而其他人則增加了風險。”

當研究人員進一步挖掘時，他們指出MS4A4A基因簇中的變異與發生阿爾茨海默病的風險增加有關，與可溶性TREM2蛋白水平降低有關。與腦脊液中較高水平的TREM2相關的另一種變體似乎可以預防阿爾茨海默氏癥。

該研究小組驗證了其他580名老年人的DNA結果。他們再次發現，腦脊液中較高的可溶性TREM2水平似乎具有保護作用，而較低水平則增加了風險。而那些蛋白質水平 - 無論是高還是低 - 都與MS4A4A基因的變異相關。

“在過去的幾年里，我們一直在關注TREM2并且更加關注大腦免疫細胞參與阿爾茨海默病”，另一位共同資深作者，精神病學助理教授Bruno A. Benitez博士說。“這些研究結果為我們提供了一種新的治療策略，不僅關注神經元，還關注小膠質細胞如何參與幫助清除與阿爾茨海默病有關的破壞性蛋白質，如β淀粉樣蛋白和tau蛋白。”

根據神經病學副教授，另一位共同資深作者Laura Piccio博士的說法，這些基因變異也可能在其他中樞神經系統疾病中發揮作用。