**揭示軍團(tuán)菌毒素SidJ劫持人鈣調(diào)蛋白并促進(jìn)這種細(xì)菌茁壯成長(zhǎng)機(jī)制

在一項(xiàng)新的研究中，德國(guó)哥德大學(xué)的Sagar Bhogaraju和Ivan Dikic及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)軍團(tuán)菌（Legionella）中的毒素SidJ對(duì)人體蛋白進(jìn)行了獨(dú)特的修飾，并幫助軍團(tuán)菌在人體細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)。SidJ利用自身的優(yōu)勢(shì)劫持了人體中一種稱為鈣調(diào)蛋白（Calmodulin）的蛋白，這是致病菌利用人類分子機(jī)構(gòu)并將它轉(zhuǎn)化為對(duì)抗人類的經(jīng)典例子之一。這使得SidJ成為抑制軍團(tuán)菌感染的理想靶標(biāo)。相關(guān)研究結(jié)果于2019年7月22日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Inhibition of bacterial ubiquitin ligases by SidJ–calmodulin-catalysed glutamylation”。

軍團(tuán)菌---一種復(fù)雜的細(xì)菌

軍團(tuán)菌感染引起的肺炎雖然不常見(jiàn)且在歐洲的感染率僅為十萬(wàn)分之一，但是它的死亡率高于10％。致病菌嗜肺軍團(tuán)菌（Legionella pneumophila）使用300多種毒素來(lái)感染人類。一旦吸入含有這種細(xì)菌的氣溶膠，軍團(tuán)菌就會(huì)進(jìn)入肺部，在那里，它開(kāi)始感染人體細(xì)胞，從而導(dǎo)致肺炎。

軍團(tuán)菌毒素靶向先天免疫途徑，從而促進(jìn)這種細(xì)菌在人體細(xì)胞內(nèi)的存活，并允許這種細(xì)菌復(fù)制。由于軍團(tuán)菌毒素的數(shù)量眾多，很難觀察到移除一種或多種毒素對(duì)軍團(tuán)菌感染能力的影響。更復(fù)雜的是，幾種具有相似功能的毒素存在于這種細(xì)菌中。這使得很難利用特定藥物靶向軍團(tuán)菌。

著重關(guān)注SidJ毒素

這些研究人員詳細(xì)詳細(xì)研究了毒素SidJ。它是一種重要的軍團(tuán)菌毒性蛋白，當(dāng)被注入人體細(xì)胞質(zhì)中時(shí)，它能夠讓這種細(xì)菌成功感染和復(fù)制。與軍團(tuán)菌中的其他毒素相反的是，僅剔除SidJ可導(dǎo)致這種細(xì)菌在人體細(xì)胞中的生長(zhǎng)存在明顯缺陷。這使得SidJ成為軍團(tuán)菌最重要的毒素之一，也是遏制軍團(tuán)菌感染的一種有吸引力的靶標(biāo)。

雖然在這個(gè)領(lǐng)域已對(duì)SidJ進(jìn)行了十多年的研究，但是它的確切功能在此之前仍然是未知的。 Bhogaraju解釋道，“SidJ與具有已知功能的任何蛋白沒(méi)有序列相似性。我們不得不求助于標(biāo)準(zhǔn)生化方法和質(zhì)譜法來(lái)確定它的功能。雖然確定它的作用機(jī)制具有挑戰(zhàn)性，但這也非常令人興奮！”

特別地，缺乏對(duì)SidJ的詳細(xì)分子研究阻礙了能夠靶向這種毒素的藥物的開(kāi)發(fā)。如今，這項(xiàng)新的研究詳細(xì)描述了這種蛋白的分子功能，闡明了它對(duì)軍團(tuán)菌感染的重要性，并確定了SidJ靶向的人體蛋白的身份。

毒素在發(fā)揮作用

這些研究人員發(fā)現(xiàn)SidJ具有蛋白谷氨酰化活性：在一種翻譯后修飾過(guò)程中，它將谷氨酸附著于靶蛋白。Dikic 說(shuō)道，“這是**發(fā)現(xiàn)細(xì)菌蛋白具有這種活性。”SidJ讓很多參與處理微生物感染和先天免疫應(yīng)答的人體蛋白發(fā)生谷氨酰化。為了做到這一點(diǎn)，SidJ與人鈣調(diào)蛋白相互作用，其中鈣調(diào)蛋白是一種高度保守的多功能鈣離子結(jié)合信使蛋白。Dikic說(shuō)道，“軍團(tuán)菌已經(jīng)聰明地進(jìn)化到使用鈣調(diào)蛋白來(lái)觸發(fā)SidJ的活性，因此可以阻止SidJ在人體感染發(fā)生之前被激活。”

與人鈣調(diào)蛋白相互作用的SidJ的低溫電鏡結(jié)構(gòu)也揭示出這種毒素具有一種激酶結(jié)構(gòu)域褶皺（kinase domain fold）。Bhogaraju 團(tuán)隊(duì)的博士生Michael Adams 說(shuō)道，“這是一個(gè)有趣且重要的發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)檫@種激酶結(jié)構(gòu)域褶皺是可藥物靶向的。”

走向治療應(yīng)用之路

這項(xiàng)研究的結(jié)果將為今后的許多研究奠定基礎(chǔ)，從而有助于進(jìn)一步分析SidJ介導(dǎo)的谷氨酰化機(jī)制。重要的是，由于這些研究人員發(fā)現(xiàn)SidJ具有一種激酶結(jié)構(gòu)域褶皺，這一發(fā)現(xiàn)將促使人們開(kāi)始尋找具有潛在治療效果的藥物分子。

Bhogaraju說(shuō)道，“雖然我們的研究沒(méi)有產(chǎn)生直接的藥物應(yīng)用，但是我們對(duì)軍團(tuán)菌最重要的毒素之一的結(jié)構(gòu)和功能特征的描述將導(dǎo)致在未來(lái)的研究中探究靶向這種蛋白的治療潛力。”