衰老大腦中T細胞的浸潤或會引發(fā)神經(jīng)干細胞功能異常

在健康的成年人中，組織特異性的干細胞能夠補充損傷的組織并維持器官的可塑性。在大多數(shù)哺乳動物成年大腦的兩個區(qū)域中（側(cè)腦室腦室下區(qū)和海馬體的齒狀回），神經(jīng)干細胞能夠產(chǎn)生新的神經(jīng)元從而促進大腦的可塑性及認知能力；然而目前關(guān)于成年人類大腦中通常是否會產(chǎn)生新的神經(jīng)元仍然存在一定的爭議，哺乳動物大腦中神經(jīng)干細胞的增殖會隨著年齡增長而不斷減少，最終就會導(dǎo)致新產(chǎn)生的神經(jīng)元水平的下降，而研究人員并不清楚其背后的分子機制。近日，研究者Dulken等人在Nature雜志上刊文闡明了小鼠大腦中神經(jīng)干細胞的微環(huán)境如何影響干細胞的增殖。

老化大腦中的干細胞常常會發(fā)生功能失調(diào)，與年輕干細胞相比起分裂的可能性更小一些；然而，神經(jīng)干細胞的內(nèi)在特性仍然保持穩(wěn)定，年輕和老化的神經(jīng)干細胞在體外依然擁有相似的分化和增殖潛力；干細胞通常位于稱之為生境的特殊微環(huán)境中，生境由多種分子及能與干細胞相互作用促進其分裂、生存和功能的其它細胞組成，目前研究人員并不清楚神經(jīng)干細胞微環(huán)境中所發(fā)生的年齡相關(guān)的改變，因此目前尚未解決的一個問題就是，這種微環(huán)境的改變是否會驅(qū)動年齡相關(guān)的干細胞功能異常。

研究者Dulken等人通過對成年小鼠大腦的腦室下區(qū)進行研究調(diào)查了衰老如何影響神經(jīng)干細胞生境中不同的細胞類型，文章中，研究者利用單細胞RNA測序的技術(shù)分析了年輕和老年小鼠生境中單一細胞中基因的表達狀況，在對小膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞中的基因表達模式進行分析時，研究者在年輕和老年小鼠機體中觀察到了全基因組的差異。

此外研究者還發(fā)現(xiàn)，T細胞或許存在于老年小鼠大腦（并非年輕小鼠的大腦中）（圖1），成像分析揭示，T細胞與神經(jīng)干細胞非常接近，研究者還發(fā)現(xiàn)，在老年人大腦中，T細胞會浸潤到與小鼠大腦中T細胞浸潤區(qū)域相同的位點，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)提高了研究者闡明T細胞影響老化干細胞的可能性，這一研究結(jié)果也非常有趣，因為健康的大腦通常會被血腦屏障所包裹，這個邊界會嚴格調(diào)節(jié)進入到大腦中的物質(zhì)，而血液中的免疫細胞通常并不會跨越血腦屏障。

研究者發(fā)現(xiàn)，與血液中的T細胞相比，老化小鼠大腦中的T細胞通常會產(chǎn)生較高水平的干擾素-γ，而干擾素-γ是一種稱之為細胞因子的免疫信號分子，細胞因子的產(chǎn)生是T細胞被激活的標志，這通常發(fā)生于T細胞識別到抗原蛋白片段時，研究者表示，神經(jīng)干細胞會表達針對干擾素-γ的受體，也就是說，干擾素-γ或許能用于T細胞和神經(jīng)干細胞之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，當研究者利用單細胞RNA測序技術(shù)進行分析時，他們發(fā)現(xiàn)，基因高水平表達的一類老化神經(jīng)干細胞亞群或許會對干擾素-γ產(chǎn)生反應(yīng)，當研究者在體內(nèi)監(jiān)測這些高反應(yīng)細胞分裂的能力時他們發(fā)現(xiàn)，這些細胞增殖的能力或許低于體內(nèi)對干擾素-γ反應(yīng)較低的神經(jīng)干細胞。

為了驗證這一假設(shè)，即干擾素-γ會降低神經(jīng)干細胞的增殖，研究者Dulken及同事使用了一種新技術(shù)，其能促進T細胞進入到年輕小鼠的大腦中，這種T細胞的流入會伴隨著神經(jīng)干細胞干擾素-γ反應(yīng)的增加及增殖水平的減少，此外研究者還在T細胞存在或不存在的情況下通過體外培養(yǎng)來自年輕小鼠的神經(jīng)干細胞，當誘導(dǎo)T細胞分泌干擾素-γ的細胞因子加入到培養(yǎng)液中時，與T細胞共培養(yǎng)的神經(jīng)干細胞相比在沒有T細胞共培養(yǎng)時增殖能力下降了，T細胞存在時增殖能力的損傷或能被一種阻斷干擾素-γ信號的抗體所抑制，目前研究者Dulken的研究工作與一種模型一致，該模型研究結(jié)果表明，老化大腦中神經(jīng)干細胞的微環(huán)境會被釋放干擾素-γ的T細胞所浸潤，這就足以抑制神經(jīng)干細胞的增殖了。

研究者為此前發(fā)現(xiàn)T細胞會浸潤到老化的大腦提供了研究證據(jù)，但這同時又提出了另外一個問題，即引發(fā)這種侵襲的機制到底是什么？老化大腦中的信號是否會將T細胞招募到大腦中；后期的研究還應(yīng)該確定浸潤的T細胞會識別哪些抗原類型；大腦外部的血液中表達CD4蛋白的T細胞或許會通過一種未知的機制在調(diào)節(jié)年輕大腦齒狀回區(qū)域神經(jīng)元的形成上扮演關(guān)鍵角色，因此研究者非常感興趣研究是否表達CD8的T細胞浸潤到老化的齒狀回區(qū)域會抑制干細胞的增殖，在老化大腦中阻斷干擾素-γ是否會增加干細胞的增殖并產(chǎn)生新的神經(jīng)元，而且這是否會改善大腦的認知功能呢？諸如此類問題還需要科學(xué)家們后期進行更為深入的研究來闡明。

研究者Dulken及其同事的工作提供了越來越多的證據(jù)表明，免疫細胞和干細胞之間的相互作用或許是導(dǎo)致年齡相關(guān)的組織功能下降的原因，或許靶向作用免疫細胞的新型療法能作為一種新方法來抵御全身發(fā)生的年齡相關(guān)的干細胞缺失。