研究可以深入了解太陽誘導的DNA損傷和細胞修復

由貝勒大學研究人員領導的研究小組發表了一篇突破性文章，該文章提供了對動態過程的更好理解，通過該過程，陽光誘導的DNA損傷被細胞中的分子修復機器識別為需要修復。

來自太陽的紫外線是一種普遍存在的致癌物質，可以對細胞DNA造成結構性損傷。由于DNA攜帶細胞功能的重要藍圖，未能及時清除和恢復受損部分的DNA可能會產生不利后果并導致人類皮膚癌，主要作者Jung-Hyun Min博士說，他是副教授。貝勒藝術與科學學院的化學與生物化學。

Min和她的團隊展示了修復蛋白Rad4 / XPC如何結合一種這樣的紫外線誘導的DNA損傷--6-4光產物 - 來標記DNA上的受損位點，為其余的核苷酸切除修復做準備(NER )細胞中的過程。

該研究 - “Rad4 / XPC核苷酸切除修復復合物對嘧啶 - 嘧啶酮(6-4)光產物識別的結構和機制” -作為“突破性文章”發表在“核酸研究”(NAR)雜志上。

突破性文章提出了高影響力的研究，回答核酸研究領域的長期問題和/或開辟新的領域和機械假設進行調查。它們是在NAR上發表的**的論文，占期刊收到的論文的1%到2%。

Min說，紫外線通過產生稱為鏈內交聯損傷的細胞DNA損傷來威脅基因組的完整性。這些病變的兩種主要類型是環丁烷嘧啶二聚體(CPD)，其占這種損傷的約70%;和6-4光產物(6-4PP)，占約30%。

Min表示，負責清除這些病變的細胞DNA修復系統(NER)對6-4PP的作用比CPD快得多。這是因為啟動NER的DNA損傷感應蛋白(稱為Rad4 / XPC)在識別6-4PP時比識別CPD更有效。

一旦病變被Rad4 / XPC結合，它就可以被NER途徑除去。NER適用于從酵母到人類的所有生物。Min說，Rad4 / XPC蛋白如何識別病變以及導致識別效率差異的原因尚不清楚。

該團隊首先使用稱為X射線晶體學的技術確定了與含有6-4PP損傷的DNA底物結合的Rad4蛋白的3D結構。該結構顯示蛋白質向外翻轉含有6-4PP的DNA部分，從而“打開”DNA雙螺旋。這伴隨著DNA鏈的嚴重解捻和彎曲。

然而，Min說，蛋白質直接接觸不是DNA的受損部分。

相反，蛋白質特異性結合與損傷相對的DNA的健康位。這表明該蛋白質原則上可以與CPD以及已知被Rad4 / XPC識別的其他環境誘導的DNA損傷結合。但它無法直接解釋為什么病變之間的識別效率可能不同。

為了解決這個問題，Min隨后與紐約大學的Suse Broyde博士合作，利用分子動力學計算模擬了Rad4最初可能鎖定含有6-4PP或CPD的DNA的過程。

模擬研究表明，蛋白質容易與6-4PP結合，在損傷部位解開，彎曲并部分“打開”DNA。但值得注意的是，含CPD的DNA抵抗了6-4PP容易發生的解捻和彎曲。

總而言之，該團隊能夠組裝一個三維分子軌跡，描繪了Rad4 / XPC在DNA“開放”過程中的關鍵步驟，并揭示了6-4PP和CPD不同識別背后的原因。

敏認為，這些核苷酸切除修復機制的發現可以提供超出理解紫外線引起的損傷的益處，因為NER也是修復大部分環境誘導的DNA損傷的重要途徑 - 包括工業污染物，香煙煙霧甚至一些化療藥物。

“NER的標志是它可以修復非常廣泛的DNA損傷。這對我們的基因組如何免受環境造成的DNA損傷非常重要，”Min說。

“雖然已知數十年這種Rad4 / XPC蛋白能夠非常有效地識別6-4PP，但是沒有結構可以顯示它如何真正與病變結合，以及為什么識別與CPD等病變相比如此有效，“ 她說。“基本上，我們的研究很好地填補了這個缺失的空白，并詳細說明了該機制必須具備的內容。”

雖然這項研究表明Rad4 / XPC如何與DNA雙鏈體中的損傷結合，但是如果蛋白質在細胞組織(稱為染色質)中的緊密組織上，它仍然是未知的。