研究人員發現了使癌癥自我毀滅的新方法

多年來，研究人員一直試圖瞄準一種名為MYC的基因，這種基因在發生突變或過度表達時，可以驅動多種癌癥類型的腫瘤生長，但事實證明，要成功擊中這個目標并不容易。現在，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員發現了一種新的途徑，可以作為MYC的合作伙伴，這可能是它的致命弱點。該途徑涉及一種叫做ATF4的蛋白質，當它被阻斷時，它會導致癌細胞產生過多的蛋白質而死亡。這些在細胞系和小鼠模型中的發現可能為一種新的治療方法指明了方向，因為可以阻止ATF4合成的抑制劑已經存在。相關研究成果于近日發表在《Nature Cell Biology》雜志上。

MYC是一種控制正常細胞生長的基因，但當它在癌癥中發生突變或擴增時，它會引發連鎖反應，幫助腫瘤無法控制地生長。雖然目前還沒有針對它的具體方法，但之前的研究已經把重點放在阻斷通路的其他步驟上，作為阻止腫瘤生長的一種變通方法。放射腫瘤學Richard Chamberlain教授、放射腫瘤學副主席兼研究部門主任Constantinos Koumenis博士領導的研究小組此前曾表明，在某些腫瘤中，其中一個步驟是由一種名為PERK的激酶調控的，這種激酶會激活ATF4。然而，在這項新的研究中，他們已經表明，阻止PERK并不總是能阻止腫瘤的生長，因為MYC實際上控制了第二個過程，這個過程可以作為系統中的旁路并行工作。這項研究發現了第二種激酶，稱為GCN2。

"我們需要更進一步在下游阻止腫瘤生長，使癌細胞無法輕易逃脫，我們的研究確定了這樣做的目標，"Koumenis說，他與加州大學舊金山分校（UCSF）Helen Diller家庭綜合癌癥中心的泌尿科Davide Ruggero博士為文章共同通訊作者。

這項研究表明，另一種方法是針對ATF4本身，因為它是兩個信號通路收斂的點，這意味著有更少的通路允許癌癥生存。研究結果還表明，ATF4開啟了MYC生長所需的基因，并控制著細胞制造特定蛋白質4E-BP的速度。當研究人員在細胞或小鼠中敲除ATF4時，他們發現腫瘤細胞繼續表達這些蛋白質，最終由于壓力而死亡。這阻止了患有淋巴瘤和結直腸癌的小鼠的腫瘤生長。本研究還發現，當人類腫瘤由MYC驅動時，ATF4及其蛋白伴侶4E-BP也過度表達，這進一步證明了這些發現可能為人類提供一種可行的方法。

"這向我們展示了靶向ATF4對MYC依賴性腫瘤的潛在影響，這是我們已經在研究的。我們還在努力證實這種方法不會造成任何嚴重的脫靶效應。"

研究人員表示，未來的研究還將集中于繼續調查ATF4為何會這樣工作，這可能有助于他們了解該通路中是否存在其他潛在目標。