促進癌癥生長的突變和不促進癌癥生長的突變

到目前為止，研究人員認為癌癥腫瘤中的復發突變(熱點突變)是促進癌癥進展的重要突變(驅動突變)。加利福尼亞大學歐文分校領導的一項新研究表明，這并非總是如此。

鑒定對癌癥進展重要的驅動基因的方法依賴于患者的復發金標準。看到完全相同的DNA堿基對在許多患者中反復突變已被認為是無可辯駁的證據，證明突變必須有助于腫瘤的發展。然而，今天發表在“科學”雜志上的這項研究“由APOBEC3A和中尺度基因組特征驅動的癌癥中的乘客熱點突變”揭示了許多復發的癌癥突變可能是乘客熱點突變，對癌癥發展并不重要。

“在我們的研究中，我們發現在DNA莖環中發現的某些復發突變，一種常見的DNA結構，實際上是乘客熱點，而不是我們原先認為它們的驅動因素。”RémiBuisson博士說，他是UCI醫學院生物化學系的助理教授，也是該研究的首席研究員。更重要的是，我們發現在莖環外的DNA位置發現的其他復發突變可能是尚未表征的新驅動因子。我們發現的重要性在于它使我們能夠區分突變，這對于開發新的癌癥療法至關重要。“

來自UCI醫學院和麻省總醫院的研究小組檢查了超過9,000例患者腫瘤的癌癥基因組中的突變情況和突變分布。他們發現某些熱點突變來自稱為APOBEC的蛋白質家族(載脂蛋白B mRNA編輯催化多肽樣)的活性。

“我們的分析顯示APOBEC3A特別強烈偏愛稱為莖環或DNA發夾的DNA結構。這種偏好會導致患者腫瘤中出現熱點突變，”Buisson說。

每天在人體細胞中發生數萬次DNA損傷事件。APOBEC蛋白家族是癌細胞中最常見的內源性DNA損傷事件來源之一。APOBEC3A直接攻擊基因組DNA，誘導DNA雙鏈斷裂和突變。到目前為止，人們對APOBEC3A如何靶向基因組DNA知之甚少，以及基因組的某些結構是否比其他基因組更容易發生APOBEC3A攻擊。DNA莖環結構可以在DNA復制，轉錄過程中或通過不同的DNA修復過程瞬時產生。這些多種途徑為APOBEC3A促進結構特異性胞嘧啶脫氨作用提供了許多機會，有利于患者腫瘤中的乘客熱點突變的出現。