研究創造新型人腦“類器官”

哈佛大學(Harvard University)和布羅德研究所(Broad Institute)斯坦利精神病學研究中心(Stanley Center for Psychiatric Research)的科學家們在開發人腦"類器官"方面取得了重大進展。"類器官"是一種微型三維組織培養物，可以在培養皿中模擬病人自己的腦細胞。他們發表在《Nature》雜志上的新方法，與人類大腦皮層的發育過程一樣，以相同的順序，持續地生長著同樣類型的細胞。這一進展可能會改變研究人員研究神經精神疾病和測試藥物有效性的方式。

人類神經系統疾病背后的遺傳學是復雜的，大跨度的基因組參與了疾病的發生和發展。研究其他動物的神經疾病給相關發現提供了的機會很有限，因為人類的大腦非常獨特。

類器官為直接研究人類疾病提供了很大的希望。但到目前為止，他們在一個非常重要的方面失敗了。

"我們可能會以不同的方式使用我們的大腦，但我們每個人都擁有相同的細胞類型和基本連接，"哈佛大學Golub家族干細胞和再生生物學教授、斯坦利中心(Stanley Center)成員Paola Arlotta解釋說。"這種一致性是至關重要的，除了極少數例外，每次人類大腦在子宮中形成時，這種一致性都會被復制。在大腦的細胞類型和結構方面，我們之間只有最小的差異。"

到目前為止，類器官的情況并非如此。雖然它們確實能產生人類腦細胞，但每一個都是****的。這意味著不能很容易地用它們比較患病和正常腦組織之間的差異。

"類器官極大地提高了我們研究人類大腦發育的能力，" Arlotta說。"但直到現在，每個細胞都是雪花，以一種一開始無法預測的方式，形成了自己獨特的細胞類型組合。而我們的研究解決了這個問題。"

在已故干細胞生物學家笹井芳樹(Yoshiki Sasai)領導的開創性工作的基礎上，該團隊創造出了彼此幾乎無法區分的類器官--即使在實驗室中生長超過6個月。

此外，在特定的培養條件下，類器官是健康的，能夠發育足夠長的時間，產生廣泛的細胞類型，通常發現在人類大腦皮層。

這些進展意味著，腦類器官現在可以作為可行的實驗系統，直接研究病人組織中的疾病，并比較不同的藥物對人類腦組織的影響。

同樣的細胞，同樣的方式

研究人員重點研究了大腦皮層的類器官：大腦中負責認知、語言和感覺的部分。大腦皮層在諸如自閉癥和精神分裂癥等神經精神疾病中起著關鍵作用。

"我們用來自男性和女性的多種干細胞系制造了類器官，所以它們的遺傳背景是不同的，"主要作者、哈佛大學和布羅德研究所的研究科學家Silvia Velasco解釋說。

人類的腦組織生長非常緩慢。在這項研究中，6個月后，類器官的直徑已經增長到3毫米。在迄今為止規模**的單細胞RNA測序實驗中，研究人員根據不同階段表達的基因對細胞進行了分組。利用大數據分析的計算模型，他們將每一組細胞與胚胎大腦皮層發育的細胞類型進行比較。

Velasco說："盡管基因背景不同，但我們發現相同的細胞類型以相同的方式、正確的順序形成，最重要的是，在每個器官中都是如此。我們真的很興奮，這個模型給了我們這樣的一致性。"

一種研究疾病的新方法

利用這項研究中優化的方法，研究人員可以從患者的干細胞中提取出類器官，或者從含有與特定疾病相關的突變的細胞中提取出工程細胞。

Arlotta的實驗室目前正在探索自閉癥，使用CRISPR/Cas9基因編輯技術來開發針對自閉癥的大腦類器官。

"現在有可能將'對照'類器官與我們已知與疾病相關的突變體進行比較。這將使我們更加確定哪些差異是有意義的，哪些細胞受到影響，哪些分子通路出錯，" Arlotta說。"具有可再生的類器官將幫助我們更快地采取具體的干預措施，因為它們將引導我們找到導致這種疾病的特定基因特征。在未來，我設想我們將能夠提出更精確的問題，關于精神疾病的問題。"

"我們已經在很短的時間內獲得了令人矚目的了解人類大腦的許多不同的細胞類型，"合著者Aviv Regev說。"這些知識為我們創造這個極其復雜器官的模型奠定了基礎。克服可重復性的問題為研究人腦打開了一扇門，而就在幾年前，人們還認為這是不可能的。"