研究創(chuàng)造新型人腦“類器官”

哈佛大學(xué)(Harvard University)和布羅德研究所(Broad Institute)斯坦利精神病學(xué)研究中心(Stanley Center for Psychiatric Research)的科學(xué)家們在開發(fā)人腦"類器官"方面取得了重大進(jìn)展。"類器官"是一種微型三維組織培養(yǎng)物，可以在培養(yǎng)皿中模擬病人自己的腦細(xì)胞。他們發(fā)表在《Nature》雜志上的新方法，與人類大腦皮層的發(fā)育過程一樣，以相同的順序，持續(xù)地生長著同樣類型的細(xì)胞。這一進(jìn)展可能會(huì)改變研究人員研究神經(jīng)精神疾病和測試藥物有效性的方式。

人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病背后的遺傳學(xué)是復(fù)雜的，大跨度的基因組參與了疾病的發(fā)生和發(fā)展。研究其他動(dòng)物的神經(jīng)疾病給相關(guān)發(fā)現(xiàn)提供了的機(jī)會(huì)很有限，因?yàn)槿祟惖拇竽X非常獨(dú)特。

類器官為直接研究人類疾病提供了很大的希望。但到目前為止，他們在一個(gè)非常重要的方面失敗了。

"我們可能會(huì)以不同的方式使用我們的大腦，但我們每個(gè)人都擁有相同的細(xì)胞類型和基本連接，"哈佛大學(xué)Golub家族干細(xì)胞和再生生物學(xué)教授、斯坦利中心(Stanley Center)成員Paola Arlotta解釋說。"這種一致性是至關(guān)重要的，除了極少數(shù)例外，每次人類大腦在子宮中形成時(shí)，這種一致性都會(huì)被復(fù)制。在大腦的細(xì)胞類型和結(jié)構(gòu)方面，我們之間只有最小的差異。"

到目前為止，類器官的情況并非如此。雖然它們確實(shí)能產(chǎn)生人類腦細(xì)胞，但每一個(gè)都是****的。這意味著不能很容易地用它們比較患病和正常腦組織之間的差異。

"類器官極大地提高了我們研究人類大腦發(fā)育的能力，" Arlotta說。"但直到現(xiàn)在，每個(gè)細(xì)胞都是雪花，以一種一開始無法預(yù)測的方式，形成了自己獨(dú)特的細(xì)胞類型組合。而我們的研究解決了這個(gè)問題。"

在已故干細(xì)胞生物學(xué)家笹井芳樹(Yoshiki Sasai)領(lǐng)導(dǎo)的開創(chuàng)性工作的基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造出了彼此幾乎無法區(qū)分的類器官--即使在實(shí)驗(yàn)室中生長超過6個(gè)月。

此外，在特定的培養(yǎng)條件下，類器官是健康的，能夠發(fā)育足夠長的時(shí)間，產(chǎn)生廣泛的細(xì)胞類型，通常發(fā)現(xiàn)在人類大腦皮層。

這些進(jìn)展意味著，腦類器官現(xiàn)在可以作為可行的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，直接研究病人組織中的疾病，并比較不同的藥物對(duì)人類腦組織的影響。

同樣的細(xì)胞，同樣的方式

研究人員重點(diǎn)研究了大腦皮層的類器官：大腦中負(fù)責(zé)認(rèn)知、語言和感覺的部分。大腦皮層在諸如自閉癥和精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病中起著關(guān)鍵作用。

"我們用來自男性和女性的多種干細(xì)胞系制造了類器官，所以它們的遺傳背景是不同的，"主要作者、哈佛大學(xué)和布羅德研究所的研究科學(xué)家Silvia Velasco解釋說。

人類的腦組織生長非常緩慢。在這項(xiàng)研究中，6個(gè)月后，類器官的直徑已經(jīng)增長到3毫米。在迄今為止規(guī)模**的單細(xì)胞RNA測序?qū)嶒?yàn)中，研究人員根據(jù)不同階段表達(dá)的基因?qū)?xì)胞進(jìn)行了分組。利用大數(shù)據(jù)分析的計(jì)算模型，他們將每一組細(xì)胞與胚胎大腦皮層發(fā)育的細(xì)胞類型進(jìn)行比較。

Velasco說："盡管基因背景不同，但我們發(fā)現(xiàn)相同的細(xì)胞類型以相同的方式、正確的順序形成，最重要的是，在每個(gè)器官中都是如此。我們真的很興奮，這個(gè)模型給了我們這樣的一致性。"

一種研究疾病的新方法

利用這項(xiàng)研究中優(yōu)化的方法，研究人員可以從患者的干細(xì)胞中提取出類器官，或者從含有與特定疾病相關(guān)的突變的細(xì)胞中提取出工程細(xì)胞。

Arlotta的實(shí)驗(yàn)室目前正在探索自閉癥，使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)來開發(fā)針對(duì)自閉癥的大腦類器官。

"現(xiàn)在有可能將'對(duì)照'類器官與我們已知與疾病相關(guān)的突變體進(jìn)行比較。這將使我們更加確定哪些差異是有意義的，哪些細(xì)胞受到影響，哪些分子通路出錯(cuò)，" Arlotta說。"具有可再生的類器官將幫助我們更快地采取具體的干預(yù)措施，因?yàn)樗鼈儗⒁龑?dǎo)我們找到導(dǎo)致這種疾病的特定基因特征。在未來，我設(shè)想我們將能夠提出更精確的問題，關(guān)于精神疾病的問題。"

"我們已經(jīng)在很短的時(shí)間內(nèi)獲得了令人矚目的了解人類大腦的許多不同的細(xì)胞類型，"合著者Aviv Regev說。"這些知識(shí)為我們創(chuàng)造這個(gè)極其復(fù)雜器官的模型奠定了基礎(chǔ)。克服可重復(fù)性的問題為研究人腦打開了一扇門，而就在幾年前，人們還認(rèn)為這是不可能的。"