發現控制細胞因子風暴的新機制

BRCA屬于與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌相關的DNA修復蛋白家族，它與一個多部分的分子復合物相互作用，該復合物也負責調節免疫系統。當這一途徑中的某些參與者出錯時，可能會出現狼瘡等自身免疫性疾病。現在，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)的研究人員和英國利茲大學(University of Leeds)的同事已經破譯了這種復合物的結構，并發現了對抗自身免疫的新分子靶點，他們的發現于近日發表在《Nature》雜志上。

"這個復合物和免疫系統之間的重要聯系最初是因為我的實驗室專注于BRCA1/2如何在DNA損傷反應中發揮功能，以及我們意識到免疫信號引發了由一些涉及BRCA功能的相同的因子參與的相似事件。"文章的共同通訊作者Roger Greenberg博士說道，他是Basser BRCA中心基礎科學主任和癌癥生物學教授。

一種與BRCA1一起修復受損DNA的酶也存在于一個叫做BRISC的單獨復合物中，用來調節免疫信號。Greenberg的團隊探索了BRISC和免疫細胞表面受體之間的關系，以更好地了解狼瘡和其他自身免疫性疾病的癥狀。

免疫細胞及其被稱為細胞因子的信號化合物的過度生產，會引發過度炎癥，導致大量組織損傷，這是許多自身免疫性疾病的后果。尤其是狼瘡患者，會產生過多的細胞因子干擾素，這是一種向免疫系統發出信號的天然化學物質，可能會加劇炎癥。

Greenberg與利茲大學結構生物學家Elton Zeqiraj合作，利用低溫電子顯微鏡(cryo-EM)計算出了分子復合物的結構。他們的發現揭示了一種有趣的分子機制，將BRISC與一種參與代謝的酶(絲氨酸羥甲基轉移酶2 (SHMT2))聯系起來。在被維生素B6激活后，SHMT2引導對基本身體功能至關重要的反應，如蛋白質和DNA的構建塊。

通過研究復合物的詳細結構，研究小組發現SHMT2還通過與BRISC復合物的相互作用誘導免疫細胞釋放細胞因子。破壞BRISC-SHMT2結合區域的突變干擾了炎癥的侵襲，這表明狼瘡藥物有了新的靶點。這種相互作用也受細胞中維生素B6水平的調節，為代謝對免疫反應調節的影響提供線索。

具體來說，該團隊解決了人BRISC-SHMT2分子復合物的低溫電子顯微鏡結構。他們發現它由四個BRISC-酶蛋白亞基組成，呈u形，每側突出不同的酶成分。SHMT2橋接兩臂之間的縫隙，阻斷活性位點口袋可以抑制酶活性。這種阻滯被認為可以防止異常的BRISC活性，并將其限制在炎癥部位，以保持免疫信號的正常。

在這項工作的基礎上，該團隊計劃探索針對BRISC的藥物設計，以抑制過度活躍的細胞因子的產生。Greenberg說："我們希望找到一種靶向BRISC的藥物來減少干擾素，從而幫助狼瘡患者。了解BRISC-SHMT2復合體詳細結構中的漏洞，為我們提供了新的工作目標。"

Greenberg、Zeqiraj和Wistar研究所的藥物化學家Joseph Salvino一起，也參與了這項研究，他們正在開發一種對BRISC有效的小分子抑制劑。

Zeqiraj說："在過去的十年里，我們一直在合作，使用多學科的方法來解決分子生物學中一些**的問題。結合我們的優勢和專業知識，我們有了一些意想不到的發現，最終的結果比我們單獨工作要好。"