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開發出更安全更特異的白血病療法

2019-06-03 10:43來源:生物谷


來自比利時VIB-KU Leuven、英國癡呆癥研究所(U.K. Dementia Institute)和澳大利亞兒童癌癥研究所(Children's Cancer Institute)的一個國際研究小組已經找到了針對一種特定類型的白血病的更安全的治療方法。通過改進先前因其嚴重副作用而被放棄的治療方法,他們開發了一種對小鼠和人類癌細胞既有效又安全的靶向治療方法。這些發現重新喚起了人們將該療法用于患者的希望,相關研究成果于近日發表在《Science Translational Medicine》雜志上。


T-ALL是T細胞急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)的簡稱,這是一種癌癥,其特征是存在太多未成熟的白細胞。"T-ALL主要影響兒童,如果不治療,患兒很快就會死亡。目前的化療非常有效,但會產生長期的副作用,因此迫切需要為這些年輕患者提供毒性更小的靶向治療。"白血病專家Jan cool教授(VIB-KU Leuven)說道。



T-ALL中經常涉及的生物學通路之一是Notch信號。早期的研究致力于阻斷gamma-分泌酶,這種酶可以剪切和激活Notch。不幸的是,這些gamma-分泌酶抑制劑被證明毒性較大,因為各種健康組織都會出現副作用。


老年癡呆癥研究的啟示


研究阿爾茨海默病治療方法的研究人員和臨床醫生也對阻斷gamma-分泌酶非常感興趣,因為它還參與淀粉樣蛋白的處理,而淀粉樣蛋白與神經退行性變有關。阿爾茨海默病專家Bart De Strooper教授(VIB-KU Leuven, UKDRI)長期以來一直對gamma-分泌酶的活性很感興趣。


"重要的是要認識到gamma-分泌酶實際上是由四個蛋白質亞基組成的復合體,其中兩個亞基存在多種不同的版本。"Bart De Strooper說。"目前已經使用廣譜非選擇性抑制劑進行了臨床試驗,這些抑制劑對所有不同版本的復合物都具有同等的靶向性。我們想探索抑制特定版本是否可以更好地調整治療和減少副作用。"


Roger Habets博士和Charles de Bock博士是這項研究的合著者。他們發現一種分泌酶復合物的兩種不同版本的相對豐度在白血病細胞和健康細胞中明顯不同。這一發現促使他們探索,是否只抑制這種特定版本的復合物會使一種更安全的治療選擇。


Roger Habets解釋說:"我們發現,在小鼠模型和T-ALL患者的白血病細胞中,只針對一種復合物是有效和安全的。我們不僅能夠阻止白血病細胞的生長,還沒有發現通常困擾這類藥物的毒性跡象。"


Charles de Bock最近從比利時轉移到了澳大利亞兒童癌癥研究所的實驗室開始了自己的研究,他非常熱衷于快速將這類藥物推向臨床:"從歷史上看,這些類型的藥物成功的可能性很低,因為病人無法容忍正常組織中的副作用。我們提供了**個概念證明,選擇性靶向特定版本的分泌酶復合物是有效和安全的,這表明該策略具有臨床轉化的潛力。"


但是,Jan cool和Bart De Strooper補充道:"如果這種方法真的對T-ALL患者有效,這也可能為其他類型的癌癥打開大門。安全的、選擇性的分泌酶抑制劑甚至可以作為一種額外的治療手段,用于治療Notch信號失調的其他疾病。"