操縱腫瘤抑制基因RB有望治療肺癌

RB（retinoblastoma）腫瘤抑制通路中的突變是癌癥的一個標志，也是肺腺癌的一個普遍特征。盡管RB是**個被鑒定出的腫瘤抑制基因，但是人們仍不清楚RB在癌癥中的持續性丟失的分子和細胞基礎。利用細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6的抑制劑重新激活RB通路的方法在一些癌癥類型中是有效的，而且人們當前目前正在評估它們治療肺腺癌的療效。RB通路重新激活是否具有治療效果以及靶向CDK4和CDK6是否足以重新激活肺癌中的RB通路活性仍然是未知的。

在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員在已建立的致瘤KRAS驅動的小鼠肺腺癌進展和通路重新激活過程中模擬了RB丟失。相關研究結果于2019年5月1日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“RB constrains lineage fidelity and multiple stages of tumour progression and metastasis”。

這些研究人員發現RB丟失能夠讓癌細胞在腫瘤進展期間繞過兩個不同的屏障。首先，RB丟失消除了在惡性進展期間對MAPK信號擴增的要求。他們鑒定RB的CDK2依賴性磷酸化作為MAPK信號轉導的一種效應物，并且也作為對CDK4和CDK6的抑制產生抵抗性的關鍵調節物。其次，RB失活讓細胞狀態決定因子的表達失去調節，從而促進譜系失真（lineage infidelity）并加快了轉移能力的獲得。

相比之下，RB重新激活讓晚期腫瘤經重編程后轉向轉移能力較弱的細胞狀態，但是由于MAPK通路信號轉導的適應性重新連接而不能夠阻止癌細胞增殖和腫瘤生長，因此這會導致RB的CDK依賴性抑制。

綜上所述，這項新的研究證實了可逆基因擾動方法的力量，有助于確定腫瘤進展的分子機制、基因、它們控制的腫瘤抑制程序之間的因果關系，以及成功的癌癥療法的關鍵決定因素。