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揭示體細(xì)胞突變促進(jìn)肝臟組織再生

2019-04-23 13:34來源:生物谷


正常組織隨著年齡的增長(zhǎng)而累積遺傳變化,但是在慢性退行性疾病的情況下,體細(xì)胞突變是否促進(jìn)非惡性細(xì)胞的克隆擴(kuò)增(clonal expansion)尚不清楚。


在一項(xiàng)新的研究中,來自美國(guó)國(guó)家糖尿病、消化與腎疾病研究所和德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員通過對(duì)來自82名患者的患病肝臟樣本進(jìn)行外顯子組測(cè)序,揭示出肝硬化中的復(fù)雜突變景觀。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年4月18日的Cell期刊上,論文標(biāo)題為“Somatic Mutations Increase Hepatic Clonal Fitness and Regeneration in Chronic Liver Disease”。

進(jìn)一步的超深度測(cè)序鑒定出PKD1、PPARGC1B、KMT2D和ARID1A基因發(fā)生頻發(fā)突變(recurrent mutation)。細(xì)胞突變體克隆的數(shù)量和大小隨著肝臟纖維化階段和組織損傷的增加而增加。


為了研究突變基因的功能影響,這些研究人員建立了一種合并的體內(nèi)CRISPR篩選方法。與測(cè)序結(jié)果一致的是,對(duì)147個(gè)基因的檢測(cè)再次表明Pkd1、Kmt2d和Arid1a的缺失促進(jìn)了克隆擴(kuò)增。在小鼠中,這些基因的條件性雜合缺失在組織損傷檢測(cè)中也具有保肝作用。癌變前的體細(xì)胞突變通常從癌癥的視角來觀察,但是他們證實(shí)突變能夠促進(jìn)肝臟組織再生,而可能與癌癥發(fā)生無(wú)關(guān)。