對肥胖胰島素抵抗如何影響認知的新見解

科學家報告說，肥胖可以打破我們的保護性血腦屏障，導致學習和記憶問題。他們知道，在我們的大腦中排列這個重要屏障的內皮細胞上的受體Adora2a的慢性激活可以讓血液中的因子進入大腦并影響我們神經元的功能。

現在喬治亞醫學院的科學家已經證明，當他們在飲食誘導的肥胖模型中阻斷Adora2a時，這種重要的屏障功能得以維持。“我們知道肥胖和胰島素抵抗打破了人類和動物模型中的血腦屏障，但究竟如何仍然是一個謎，”奧古斯塔大學MCG神經科學與再生醫學系神經科學家Alexis M. Stranahan博士說。 。Stranahan是發表在TheJournal of Neuroscience上的研究的相應作者，提供了新的見解。

在大腦中，腺苷是一種神經遞質，可以幫助我們入睡并幫助調節我們的血壓;在體內，它也是細胞燃料三磷酸腺苷或ATP的組分。腺苷還激活內皮細胞上的受體Adora1a和Adora2a，這通常支持大腦活動和血流之間的健康關系。Stranahan說，慢性激活會出現問題，特別是在大腦中，肥胖會發生這種情況。

患有肥胖和糖尿病的人隨著年齡增長而具有較高的認知障礙率，并且大多數相關的結構變化發生在海馬體中，這是學習和記憶的中心以及Stranahan的研究重點。脂肪是炎癥的來源，并且有證據表明減少大腦中的慢性炎癥有助于預防肥胖相關的記憶喪失。

在模仿我們中的一些人的模型中，喂食高脂肪飲食的年輕小鼠在兩周內變胖，到16周時他們的空腹血糖和胰島素濃度增加，所有跡象表明糖尿病在他們的未來。

在海馬的微小血管系統中，研究人員發現肥胖首先增加血腦屏障對熒光團熒光素鈉或NaF1等微小分子的滲透性。飲食誘導的胰島素抵抗增強了這種滲透性，因此對血清白蛋白(血液中含量最豐富的蛋白質)具有高親和力的較大分子伊文思藍也可以通過。

當他們用電子顯微鏡觀察時，他們看到了一個變化的景觀。由此產生的糖尿病促進了內皮細胞與這些細胞中實際孔之間通常緊密連接的收縮。他們還看到稱為周細胞的肌細胞環繞大腦中的微觀血管外部，給予它們更多的力量并幫助移動血液，開始失去抓地力，因此血管開始失去音調，變得功能失調和發炎。Stranahan指出，已知周細胞比內皮細胞表達更高水平的Adora2a。高脂肪飲食還促進星形膠質細胞上的突起腫脹，稱為足 - 足，這也是血腦屏障的一部分。星形膠質細胞是通常培養神經元的腦細胞，但肥胖的病理狀態也改變了它們的形態和支持。

血管生成，身體自然嘗試制造更多的血管 - 雖然通常是功能失調，漏水的 - 響應血液和氧氣流量受損的海馬在12周內發生，經過仔細檢查，血管發炎。

當他們給藥暫時阻斷Adora2a時，它也阻止了屏障滲透性的問題。Stranahan指出，這是否可以在人類和長期作為一種避免肥胖人類認知能力下降的方法，還有待觀察。接下來，他們開發了一種小鼠，在這種小鼠中，他們可以選擇性地將Adora2a從內皮細

在這種轉基因小鼠中，他們在12周時關閉內皮細胞中的Adora2a，并且在16周時，當小鼠應該表現出認知障礙和血腦屏障滲漏時，他們反而具有正常的認知和屏障功能并且沒有炎癥。當他們比較高脂肪或低脂肪飲食的轉基因小鼠時，他們發現大腦中血管通透性增加引發炎癥和認知障礙的循環。

Stranahan說，雖然通常難以從老鼠跳到男性，但這種類型的工作實際上始于人類發現，這可能意味著避免胰島素抵抗可能會阻止血腦屏障通透性的增加和認知功能的降低。

“如果一個人已經進展到胰島素抵抗，這些研究強調了控制血糖水平和避免進展為胰島素缺乏癥(糖尿病)的重要性，這進一步打開了血腦屏障。”科學家報告說，大腦中血管的相對可及性也可能使它們成為預防肥胖對大腦影響的良好途徑。

它還指出了這樣一個現實，即給予肥胖患者的各種藥物可能會在更大程度上影響他們的大腦，這可能是患者及其醫生需要考慮的事情。Stranahan指出，對于意圖在大腦中起作用的藥物，例如阿爾茨海默氏癥的藥物，這可能是一件好事，但仍需要考慮。另一方面，一些常用的處方藥如強的松，已經非常善于通過，并且可能對大腦有害，她說。

她實驗室的后續步驟包括確定信號出現的位置，這些信號長期激活脂肪小鼠中的Adora2。她懷疑它實際上是一個級聯，其中包括內皮細胞受到壓力，這增加了他們的新陳代謝，這意味著他們使用更多的ATP，這可以激活Adora2a并啟動一個惡性循環，最終會對血腦屏障產生影響。

肥胖可能影響血腦屏障的概念始于十幾年前的人們，當時瑞典研究人員發現肥胖個體的腦脊液中的主要抗體免疫球蛋白G水平較高，而血液應該在他們的血液中。Stranahan說，這是一個重要的發現，表明肥胖和糖尿病可以讓人從血液到大腦不能進入。Stranahan說，動物研究證實這種情況正在發生，但很少有研究能夠解釋原因。

當血管潛入大腦時，血管從身體上升，變得非常小而脆弱。雖然供應像我們的手臂和心臟這樣的區域的血管意味著更多孔，因此它們可以分享大量的葡萄糖，氧氣和免疫細胞以及身體需要的其他東西，大腦中的脈管系統應該更加嚴格，讓相對較少的通過。

“它更像是一扇門而不是一道屏障，”Stranahan說道，根據大腦的動向，這是一個動態障礙。“運輸工具可以移動物體，大腦和血液中發生的事情可以改變它的運作方式。”

她指出，大腦是一個巨大的消費者，吸收了70%至80%的氧氣和葡萄糖，但也比其他組織更脆弱，甚至對我們自己的免疫細胞也非常敏感。Stranahan說：“就像一個在外面玩耍的孩子一樣，在外面玩耍的孩子會比在長大的孩子里玩電子游戲有更強大的免疫系統。”

研究中對小鼠的認知測試包括物體識別和操縱水迷宮。科學家研究其他正常功能，如簡單的運動功能，看看是否有其他影響，至少在那些早期時間點，沒有識別其他功能。