理解抗生素如何治療細(xì)菌可能取得突破

來自紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)和英國ISIS Neutron和Muon研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們共同開展了一個(gè)新項(xiàng)目，該項(xiàng)目正在增加我們對抗生素如何治療細(xì)菌的理解。隨著近年來抗生素耐藥菌數(shù)量的增加，開發(fā)抗擊這種抗藥性的方法的能力對我們未來的健康至關(guān)重要。

該團(tuán)隊(duì)在STFC位于牛津郡的ISIS工廠采用了一種稱為中子反射計(jì)的技術(shù)來研究最后一種抗生素多粘菌素B如何與革蘭氏陰性菌的外膜相互作用。這些耐寒細(xì)菌導(dǎo)致危及生命的疾病，如肺炎和腦膜炎，使其成為臨床研究的關(guān)鍵目標(biāo)。

科學(xué)家們越了解這些細(xì)菌膜，以及藥物與它們的相互作用，我們就越有可能針對抗生素耐藥性的威脅以及對我們治療疾病的能力的影響。

了解這些抗生素與革蘭氏陰性菌外膜的相互作用至關(guān)重要，因?yàn)樵斐纱蠖鄶?shù)醫(yī)院獲得性感染的六種生物中有四種是革蘭氏陰性菌。

來自紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)細(xì)胞與分子生物科學(xué)研究所的Jeremy Lakey教授說：“目前用于殺死革蘭氏陰性菌的大多數(shù)抗生素通過蛋白質(zhì)孔隙進(jìn)入細(xì)菌，這些孔隙可以突變以抵抗藥物。多粘菌素B通過直接破壞細(xì)菌來殺死細(xì)菌。外膜結(jié)構(gòu)。開發(fā)這些不同類型的藥物分子是我們可以用來克服多年來積累的抗生素耐藥性的一種策略。“

“靶向外膜提供了殺死病原體的替代方法，我們的新數(shù)據(jù)向我們展示了為什么細(xì)菌容易受到這種類型的攻擊。它們需要保持外膜的靈活性，但是這提供了多粘菌素所利用的弱點(diǎn)。”

在世界上首先，該團(tuán)隊(duì)能夠使用外膜的人工模型不僅解釋多粘菌素B功能的溫度依賴性，而且還支持細(xì)菌在生長溫度變化時(shí)主動控制其外膜粘度的觀點(diǎn)。

該模型 - 使用ISIS Neutron和Muon Source中的中子技術(shù)于2013年創(chuàng)建 - 提供了一個(gè)真實(shí)的框架，可準(zhǔn)確再現(xiàn)革蘭氏陰性外膜的基本不對稱結(jié)構(gòu)和不滲透性。

使用該模型，該團(tuán)隊(duì)能夠模擬初始插入和隨后的過程，通過該過程，抗生素破壞外膜的結(jié)構(gòu)并增加膜滲透性，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

來自ISIS Neutron&Muon Source的Luke Clifton博士說：“革蘭氏陰性菌的外膜是這些微生物與其外部環(huán)境之間的屏障。我們與紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的同事一起開發(fā)的這種表面模型允許我們在生物體中發(fā)現(xiàn)的條件下獲得關(guān)于這種屏障的分子水平細(xì)節(jié)。

“作為中子是一個(gè)高度適應(yīng)性強(qiáng)，無損傷的分子結(jié)構(gòu)，它可以在這些復(fù)雜的系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的不同的生物分子之間的區(qū)別的探測中子科學(xué)的關(guān)鍵是這些研究。這使我們能夠在生物中找到各個(gè)部件的膜，并檢查它們在抗生素相互作用過程中如何變化。“

團(tuán)隊(duì)使用的ISIS INTER儀器允許更高的分辨率和更高的測量速度，這意味著科學(xué)家們可以準(zhǔn)確地研究生物系統(tǒng)的動態(tài)。

該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在計(jì)劃研究細(xì)菌如何產(chǎn)生抗多粘菌素的抗性機(jī)制，這將有助于第二代分子的設(shè)計(jì)，當(dāng)多粘菌素本身變得不那么有效時(shí)使用。