科學家揭示腫瘤免疫治療藥物表達新機制

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化所許杰課題組通過設計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量，為免疫檢查點抑制劑開發提供了新思路，該靶向多肽分子經優化有望成為腫瘤免疫治療藥物。相關研究成果近日在線發表于《自然-生物醫學工程 》。

據悉，該雜志配發了資深細胞生物學家Stephane Lefrancois教授的述評，詳細解釋了這項工作的科學發現以及意義，認為“利用多肽抑制劑來阻斷PD-L1棕櫚酰化提示了基于翻譯后修飾的新的靶向方法。許杰課題組開發的這種細胞穿透多肽顯著抑制了PD-L1，因而可能有潛力成為治療分子”。

免疫檢查點是分布于體內免疫系統中的抑制性信號通路。

許杰研究員表示，“腫瘤能夠利用免疫檢查點通路的抑制作用，逃避免疫細胞的識別”。因此，抑制免疫檢查點可以激發免疫系統原有的抗腫瘤能力。然而免疫檢查點阻斷療法仍存在總體效率不高、長期使用后產生耐藥以及可發生嚴重副作用等問題。

許杰告訴《中國科學報》，針對PD-L1調控機制的深入研究將有助于改善治療的效果。

研究人員發現，PD-L1蛋白質可被DHHC3酶進行棕櫚酰化修飾，并減少其泛素化修飾和溶酶體降解。由于目前棕櫚酰化的小分子抑制劑缺少對DHHC酶的選擇性，因此許杰課題組進行了棕櫚酰化競爭性抑制劑的設計嘗試，并通過設計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量。

許杰表示：“今后還可以對PD-PALM進行衍生改造和修飾，以進一步提高其活性和穩定性，增強其成藥潛力。”