癌癥的主要突變模式是突發(fā)性的

科學(xué)家們?yōu)檠芯繉?dǎo)致癌癥的生物學(xué)機制構(gòu)建了巨大的資源。在這一項新的研究中，來自英國韋爾科姆基金會桑格研究所的研究人員鑒定出哪些DNA損傷模式---代表著癌癥起源的突變指紋---存在于1000多種人類癌細胞系中。他們還揭示出在人類癌癥中發(fā)現(xiàn)的一種之前與抗病毒免疫反應(yīng)相關(guān)的主要突變模式在癌細胞系中突發(fā)，其間有很長一段時間是沉默的，但是這些突變突發(fā)的原因仍然是未知的。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)這種資源將讓人們直接在人癌細胞中研究是什么導(dǎo)致癌癥進展的突變發(fā)生。進一步了解這些突變過程可能有助于人們發(fā)現(xiàn)新的研究途徑以便開發(fā)新的癌癥預(yù)防和治療方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年3月7日的Cell期刊上，論文標題為“Characterizing Mutational Signatures in Human Cancer Cell Lines Reveals Episodic APOBEC Mutagenesis”。

所有癌癥都是由DNA突變引起的，這些突變在DNA中形成稱為突變簽名（mutational signature，有時也譯作突變特征）的分子指紋。人們已發(fā)現(xiàn)50多種不同的突變簽名，其中的許多突變簽名是由紫外線照射或吸煙等外部因素引起的。其他的突變簽名是由于細胞內(nèi)的因素，如DNA修復(fù)機制故障。然而，許多突變簽名的原因尚不清楚，而且通過實驗研究它們**挑戰(zhàn)性。

在這項新的研究中，這些研究人員研究了1001種人類癌細胞系和577種人類癌癥移植物（包括癌癥研究和治療測試中使用最廣泛的模型）的基因組序列。他們使用了所有已知的突變簽名，并編目了每個癌癥模型中存在哪種突變簽名。這種資源隨后允許他們選擇特定細胞系并研究每種突變模式如何隨著時間的推移在癌細胞中發(fā)生變化。

他們發(fā)現(xiàn)來自已知外部因素（如吸煙或紫外線）的突變簽名在細胞系中停止產(chǎn)生，然而大多數(shù)與細胞內(nèi)因子相關(guān)的突變簽名繼續(xù)以穩(wěn)定的速率產(chǎn)生。然而，令人吃驚的是，他們發(fā)現(xiàn)與一種稱為APOBEC的DNA編輯酶相關(guān)的兩種常見突變簽名實際上在細胞系中隨著時間的推移開啟和關(guān)閉，這種現(xiàn)象稱為“情景突變（episodic mutagenesis）”。

APOBEC DNA編輯酶是先天免疫系統(tǒng)的一部分，并通過引起HIV等病毒發(fā)生突變來保護我們免受感染，這會在病毒基因組中留下APOBEC突變標簽。類似APOBEC的突變標簽是一種在70％以上的癌癥類型中發(fā)現(xiàn)的主要癌癥突變模式。對此的一種理論是病毒或炎癥可能激活這些DNA編輯酶來讓人類基因組而不是病毒發(fā)生突變。然而，細胞系不受炎癥影響，也沒有發(fā)現(xiàn)病毒，這表明還涉及其他因素。重要的是，如今隨時間推移產(chǎn)生這些突變標簽和其他突變標簽的細胞系可被用來研究癌癥突變的根本原因。