鑒定出人B細胞限制受體P2RY8的配體

生發中心（germinal center）是抗體多樣化和親和力成熟的重要位點，也是B細胞惡性腫瘤的常見起源。盡管生發中心由遷移性的細胞組成，但是它被嚴格限制在B細胞濾泡內。迄今為止，人們尚未完全理解促進這種限制的線索。

P2RY8是一種Gα13偶聯受體，它介導遷移性細胞抑制和調節淋巴組織中的B細胞生長。P2RY8在生發中心B細胞樣彌漫性大B細胞淋巴瘤（germinal-centre B cell-like diffuse large B cell lymphoma, GCB-DLBCL）和伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）中經常發生突變，但是迄今為止，人們并未鑒定出這種受體的配體。

在一項新的研究中，美國加州大學舊金山分校的Jason G. Cyster及其團隊尋找P2RY8的配體，并且在膽汁、幾種小鼠和人細胞系的培養上清液中發現了P2RY8的生物活性。相關研究結果于2019年3月6日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“S-Geranylgeranyl-L-glutathione is a ligand for human B cell-confinement receptor P2RY8”。

通過使用一種可分為七步驟的生化分餾過程和一種脫落質譜法（drop-out mass spectrometry），Cyster團隊發現一種之前未被描述的分子，即S-香葉基香葉基-L-谷胱甘肽（S-geranylgeranyl-L-glutathione, GGG），是一種強效的P2RY8配體，可在淋巴組織中在納米水平下檢測到。GGG抑制趨化因子介導的人生發中心B細胞和濾泡輔助性T細胞的遷移，并拮抗生發中心B細胞中的磷酸化AKT誘導。他們還發現在濾泡樹突細胞中高度表達的γ-谷氨酰轉移酶-5（gamma-glutamyltransferase-5, GGT5）將GGG代謝為一種不激活這種受體的形式。GGT5的過度表達破壞了P2RY8促進B細胞限制到生發中心的能力，這表明GGT5在淋巴組織中建立了GGG梯度。

這項研究將GGG確定為一種參與合理安排和控制生發中心反應的細胞間信號分子。鑒于除了GCB-DLBCL和伯基特淋巴瘤之外，P2RY8基因位點在幾種其他類型的癌癥中也受到修飾，Cyster團隊推測GGG可能在多種人體組織中具有組織和生長調節作用。