重大進展！利用CRISPR/Cas9基因組編輯有望阻止心源性猝死

在一項新的研究中，美國貝勒醫學院的Xander Wehrens博士及其同事們研究了心臟病，包括遺傳性心律失常。除了經常與心源性猝死的高發病率相關之外，這些疾病是很難治療的。相關研究結果近期發表在Circulation Research期刊上，論文標題為“In Vivo Ryr 2 Editing Corrects Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia”。

Wehrens說，“對這項特殊的研究而言，我們的靈感來自一名患上一種稱為兒茶酚胺性多形性室性心動過速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT）的遺傳性心律失常的年輕患者。我們的這名患者有反復發作的心律失常---心跳過快或不規則---以及昏厥發作。這名患者的幾名家庭成員已將近出現致命性的心律失常或心源性猝死。當前的治療選擇包括抗心律失常藥物和植入式除顫器---一種校正某些不規則心跳的裝置---對這名患者來說并不是**選擇。”

遺傳學研究已表明年輕患者心律失常的原因是基因RYR2發生突變。這種基因發生的突變占將近60%的CPVT病例。這種基因編碼的蛋白形成一種調節心肌細胞中鈣離子流動的通道。心肌細胞需要適當的鈣離子流動，從而能夠以一種協調的方式進行收縮和舒張。

Wehrens和Lagor設計了AAV載體，將CRISPR/Cas9（AAV-CRISPR）運送到活體動物的心臟中。他們推斷清除RYR2基因的致病性拷貝（攜帶著R176Q突變），能夠校正小鼠所患的這種致命性的心律失常。為了測試這種新方法，AAV-CRISPR被用來選擇性地破壞R176Q CPVT小鼠模型中的RYR2突變基因。在出生10天后，攜帶R176Q突變的小鼠和正常小鼠接受單次注射AAV-CRISPR或安慰劑治療。五到六周后，這些研究人員對這些小鼠進行了評估，結果非常令人鼓舞。攜帶致病性R176Q突變且接受AAV-CRISPR治療的小鼠均未發生心律失常。相比之下，71%的攜帶著這種突變且接受安慰劑治療的小鼠確實發生了心律失常。利用AAV-CRISPR對RYR2基因的缺陷性拷貝進行編輯會極大地降低存在功能障礙的RYR2蛋白的豐度。此外，仍然存在的RYR2基因的單個健康拷貝足以支持適當的心臟功能。在正常或攜帶這種突變的小鼠組中未觀察到與治療相關的不良事件。