CDK6成癌癥治療“燙手山芋” 高低表達均促癌

眾所周知，腫瘤的形成是一個多步驟過程，在腫瘤發生過程中細胞會獲得基因和表觀遺傳方面的改變，最終達到完全轉化的狀態。細胞周期激酶CDK6在過去幾年里面獲得大量關注，其不僅是一個細胞周期依賴性激酶，也是一個轉錄調控因子，其功能特性區別于同家族的CDK4。CDK6能夠調節許多基因的表達，并且一些研究發現該分子能夠促進AML和ALL等惡性血液疾病的發生，同時對于造血干細胞和白血病干細胞的自我維持也非常重要。

最近來自維也納的研究人員報道稱CDK6能夠拮抗p53誘導的應答。之前曾有研究發現CDK6的高表達和低表達都與不良的預后結果有關，但其中的原因一直沒有得到揭示。在這項研究中，研究人員發現CDK6在一些特異性階段通過調節轉錄應答促進腫瘤形成。在腫瘤發生的早期階段，CDK6激酶通過誘導一個復雜的轉錄程序阻止p53在造血細胞中發揮作用。而缺少了CDK6激酶功能的細胞則需要TP53突變的出現來達到完全轉化的永生狀態。

研究人員發現CDK6能夠結合許多基因的啟動子，其中包括p53的拮抗分子Prmt5，Ppm1d和Mdm4。研究人員表示這項研究的發現與也在病人中得到印證：表達低水平CDK6的腫瘤發生TP53突變的頻率比預期更高。該研究發現CDK6能夠促進細胞周期進展拮抗應激應答，影響p53和RB的作用。特異性抑制CDK6激酶活性會導致細胞更容易發生p53誘導的細胞死亡，同時也會刺激癌變前細胞中p53突變克隆的生長。