揭示肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞擴(kuò)大過敏性哮喘反應(yīng)機(jī)制

肺部具有較大的表面面積，能夠檢測吸入空氣中的信號(hào)并對(duì)它們作出反應(yīng)。肺部和環(huán)境之間的異常相互作用導(dǎo)致許多疾病，如哮喘。體外數(shù)據(jù)表明肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（pulmonary neuroendocrine cell, PNEC）是一類罕見的氣道上皮細(xì)胞，可起著化學(xué)傳感器的作用。一旦在體外培養(yǎng)中受到刺激，它們會(huì)釋放出富含神經(jīng)肽、胺類化合物和神經(jīng)遞質(zhì)的致密核心囊泡。這些生物活性分子能夠引發(fā)免疫反應(yīng)和生理反應(yīng)。最近開展的一項(xiàng)體內(nèi)研究揭示出PNEC正常地形成被稱作神經(jīng)上皮小體（neuroepithelial body）的自聚集單元是限制初始肺部（na?ve lung）中的免疫細(xì)胞數(shù)量所必不可少的。然而，人們并不清楚PNEC是否能夠在體內(nèi)將外源性氣道信號(hào)（如過敏原）轉(zhuǎn)化為下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

為了檢驗(yàn)PNEC在肺部中起著化學(xué)傳感器作用的假設(shè)，來自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校、威斯康星大學(xué)麥迪遜分校、加州大學(xué)舊金山分校、華盛頓大學(xué)和中國上海交通大學(xué)的研究人員通過讓氣道上皮細(xì)胞中的Ascl1失活培育出缺乏PNEC的小鼠突變體。他們遵照現(xiàn)存的哮喘模型規(guī)定，讓這些小鼠突變體接觸卵清蛋白或屋塵螨。他們測試這些小鼠突變體是否顯示出與對(duì)照小鼠不同的哮喘反應(yīng)，并通過鑒定PNEC的分子效應(yīng)物和細(xì)胞靶標(biāo)闡明了它們的作用機(jī)制。作為對(duì)這些在小鼠中的功能測試的補(bǔ)充，他們還研究了人類哮喘患者的PNEC是否會(huì)出現(xiàn)病理變化。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年6月8日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Pulmonary neuroendocrine cells amplify allergic asthma responses”。

盡管在基線時(shí)是正常的，但是在遭受過敏原激發(fā)（allergen challenge）后，相比于對(duì)照小鼠，這些Ascl1發(fā)生突變的小鼠（即小鼠突變體）表現(xiàn)出嚴(yán)重下降的杯狀細(xì)胞增生（goblet cell hyperplasia）和免疫細(xì)胞數(shù)量。在研究可能產(chǎn)生的分子效應(yīng)物時(shí)，這些研究人員發(fā)現(xiàn)在遭受過敏原激發(fā)后，相對(duì)于對(duì)照小鼠，PNEC產(chǎn)生的幾種產(chǎn)物在這些小鼠突變體中下降了，這些產(chǎn)物包括降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和γ-氨基丁酸（GABA）。在探究可能存在的細(xì)胞靶標(biāo)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)與PNEC相類似的是，2型先天性淋巴細(xì)胞（ILC2）在氣道分叉處富集。作為PNEC產(chǎn)生的一種產(chǎn)物，CGRP刺激體外培養(yǎng)的ILC2產(chǎn)生白細(xì)胞介素-5（IL-5）。相反，讓ILC2中的CGRP受體基因Calcr1失活會(huì)抑制對(duì)過敏原作出的免疫反應(yīng)。與CGRP不同的是，GABA并不導(dǎo)致ILC2分泌的細(xì)胞因子增加。相反，讓GABA生物發(fā)生失活導(dǎo)致在遭受過敏原激發(fā)后發(fā)生的杯狀細(xì)胞增生存在缺陷，這提示著GABA是氣道上皮中發(fā)生的這種反應(yīng)所必需的。此外，在遭受過敏原激發(fā)后，給這些發(fā)生Ascl1突變的小鼠注入CGRP和GABA的混合物可恢復(fù)免疫細(xì)胞增加和杯狀細(xì)胞增生，這就表明這兩種產(chǎn)物是PNEC在體內(nèi)的主要分子效應(yīng)物。與這些來自小鼠的研究結(jié)果相一致的是，這些研究人員發(fā)現(xiàn)在人類哮喘患者中，PNEC的數(shù)量和它們形成的自聚集單元大小都增加了，這可能是這些患者對(duì)過敏原作出更強(qiáng)免疫反應(yīng)的原因。

這些研究結(jié)果證實(shí)盡管PNEC是氣道中一個(gè)罕見的細(xì)胞群體，但是它們?cè)趯獾乐械倪^敏原信號(hào)放大為粘膜2型免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。具體而言，PNEC通過它們產(chǎn)生的產(chǎn)物GABA刺激氣道上皮粘液產(chǎn)生。與此同時(shí)，PNEC通過它們產(chǎn)生的另一種產(chǎn)物CGRP刺激ILC2產(chǎn)生細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子接著招募下游的免疫細(xì)胞。PNEC和ILC2在富集氣道顆粒的氣道分叉處形成神經(jīng)免疫模塊。這些研究結(jié)果表明PNEC-ILC2軸的功能是檢測氣道中的輸入信號(hào)，如過敏原，并將這些輸入信號(hào)放大為肺部中的輸出信號(hào)，如過敏性哮喘反應(yīng)。