開發出首個針對軍團桿菌SdeA酶的抑制劑

抗微生物劑耐藥性（antimicrobial resistance, AMR）是世界范圍內的一個主要醫學問題，影響人體健康和經濟狀況。在一項新的研究中，來自德國法蘭克福大學的Ivan Dikic教授及其團隊報道了一種抵抗細菌的新策略。他們揭示出一種軍團桿菌毒素的分子作用機制并開發出首個抑制劑。相關研究結果于2018年5月23日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Insights into catalysis and function of phosphoribosyl-linked serine ubiquitination”。

隨著耐藥性持續蔓延，常見的感染如肺炎和沙門氏菌病越來越難以治療。導致這種抗微生物劑耐藥性危機的因素有兩個：人類使用抗生素的疏忽和30多年來未開發出真正的新型抗生素。根據世界銀行近期發布的一份報告，到2050年，抗微生物劑耐藥性可能會降低全球國內生產總值（GDP）1.1％～3.8％。

科學工作正在進行，以便更好地控制微生物感染。一種有前景的方法是通過阻斷給宿主細胞和組織造成損傷的微生物過程來限制這種損傷。Dikic實驗室在過去的十年里一直在這個領域開展研究。Dikic說，“我們認為我們能夠找到新的治療方法：利用合理設計的藥物靶向一類特定的細菌效應物作為對傳統抗生素的補充。以這種方式，致病性損傷就能夠減少，這有助患者更好地耐受細菌感染。這是一個相對較新的領域，正在科學界吸引著越來越多的關注。”

為了證實這種策略是解決細菌感染的一種可行方案，Dikic團隊研究了已知會引起肺炎并對免疫功能低下患者是特別危險的軍團桿菌。近期，這些研究人員參與確定了軍團桿菌用來控制它的宿主細胞的一種新的酶學機制。論文共同作者、作為Dikic團隊成員之一的Sagar Bhogaraju博士報道，“我們證實軍團桿菌SdeA酶是一種有毒的細菌效應物。它通過靶向泛素系統促進細菌擴散，其中這種泛素系統是細菌細胞抵抗應激的強大保護機制之一。”

在這項新的研究中，Dikic團隊報道他們取得了進一步的突破：他們成功地解析出SdeA的原子結構。論文**作者、作為Dikic團隊成員之一的Sissy Kalayil博士說，“這種酶是非常獨特的，并通過一種兩步機制來催化反應。我們的結果是非常令人興奮的，這是因為它們揭示出這種機制的原子細節，并使得合理設計抑制劑成為可能。”

這些研究人員還揭示出這種細菌效應物很可能如何在宿主細胞內選擇它的靶蛋白，并通過讓泛素附著到這些靶蛋白上來發揮它的作用。他們還開發出**個在體外阻斷這種反應的抑制劑。Dikic評論道，“我們的基本發現允許我們證實這種酶是可藥靶向的。不過，這是初步發現。在我們能夠在治療上利用這種新機制之前，我們仍然有很長的路要走。我們肯定不會就此罷手。”最有可能的是，軍團桿菌并不是**使用這種機制的細菌。