腸道細菌竟促進白血病產生

超過15％的60歲以上的人在造血干細胞中發生TET2（tet methylcytosine dioxygenase 2）突變。這些突變被稱為體細胞突變，這是因為它們并不是遺傳的，而是隨著年齡的增加偶然發生的。這些突變在細胞分裂過程中傳遞給突變細胞的后代，從而讓這些患者有患上血癌的風險。

發生TET2突變的造血干細胞相比于其他的造血干細胞具有競爭優勢，因此它們開始增殖并使得產生白細胞的細胞所占的比例增加。這種情形被稱為不確定潛能的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）。然而，導致從CHIP進展為白血病前體狀態（即白血病前期骨髓增生）的觸發因素仍是未知的。

在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學的研究人員從CHIP進展為白血病前期骨髓增生依賴于來自擴散到外周器官的腸道細菌（在正常情形下，它們存在于腸道中）的信號。他們研究了缺乏Tet2的小鼠，經證實隨著年齡的增加，它們會患上白血病。然而，仍不清楚的是，為何僅這些小鼠中的一部分患上白血病。

這項研究證實缺乏TET2表達導致腸道屏障缺陷，從而允許存在于腸道中的細菌擴散到血液和外周器官中。這種細菌擴散導致血液中的炎性分子釋放，這接著促進缺乏TET2的造血干細胞增殖。這就為白血病前期骨髓增生產生奠定基礎。相關研究結果于2018年5月16日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Microbial signals drive pre-leukaemic myeloproliferation in a Tet2-deficient host”。

臨床醫生已開發出遺傳篩查工具來鑒定CHIP患者并對他們進行監測，但尚不清楚為什么一些患者繼續進展為白血病前期骨髓增生，而其他的患者則不會如此。這項新研究提示著錯位的腸道細菌在其中發揮作用。

通常常見的細菌菌株，如乳酸桿菌，快樂地存在于腸道中并不能夠穿過腸道屏障。這些研究人員觀察到具有白血病前期骨髓增生跡象的小鼠也有發生錯位的腸道細菌，即腸道細菌進入它們不應當存在的地方，如血液和脾臟。這些小鼠也具有水平增加的由免疫細胞對發生錯位的腸道細菌作出反應而產生的稱為白細胞介素-6（IL-6）的炎性蛋白。

腸道屏障降解能夠由嚴重的胃腸道感染引起。然而，在這種情況下，并沒有導致這種感染的病原菌。相反，這些研究人員認為TET2突變還會引起腸屏障功能障礙，從而使腸道細菌發生轉位。

如果這些細胞積累著更多的體細胞突變，那么這些因素的組合為潛在的白血病產生奠定基礎。然而，這些研究人員指出可能有辦法進行干預。抗生素和阻斷IL-6信號會逆轉出現癥狀的小鼠中的白血病前期骨髓增生狀態。另外，發生TET2突變的無菌小鼠沒有出現癥狀，這進一步強調了為了促進白血病產生，需要細菌的存在。

遺傳篩查能夠在癌癥發生的10到15年之前檢測到造血干細胞的TET2突變和早期變化征兆。這意味著阻斷這些細菌信號的治療可能能夠逆轉白血病前期骨髓增生并限制癌癥發生的風險。

這些研究人員說，下一步是在人類中進行研究，以便觀察CHIP患者和白血病前期骨髓增生患者是否也存在腸道細菌轉位的跡象。隨后，可能還會開展臨床試驗來測試靶向對轉位的腸道細菌作出反應而產生的異常IL-6信號的治療是否能夠逆轉這一過程。