科學(xué)家揭示低蛋白飲食抗癌機(jī)制，激活免疫反應(yīng)是關(guān)鍵

沒有蛋白質(zhì)就沒有生命。

蛋白質(zhì)是我們生命活動最重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，好東西人人都想擁有，“壞人”也會盯上它，比如，腫瘤。

更確切地說，是想要“里面”的氨基酸。氨基酸支撐著癌細(xì)胞生長增殖過程中的代謝途徑，腫瘤生長過程中新血管壁的形成也需要大量由甘氨酸、纈氨酸等合成的彈性蛋白，尤其是甘氨酸，幾乎占到彈性蛋白組成的 1 /4。

甘氨酸是一種非必需氨基酸，它對腫瘤生長的促進(jìn)作用已經(jīng)被不止一次地證實(shí)了，和它攜手被釘在柱子上的還有另一個非必需氨基酸——絲氨酸。在去年的《自然》雜志上，英國比特森癌癥研究所的研究人員在腸癌和淋巴瘤小鼠模型中就發(fā)現(xiàn)，不含絲氨酸和甘氨酸的飲食將生存率提高了一半 ！

不過要想完全在飲食中剔除某種或某幾種氨基酸，還是比較麻煩的，大概需要特制飲食了，那么如果整體減少蛋白質(zhì)的攝入這種簡便的操作會可行嗎？

在最近的《細(xì)胞代謝》雜志中，來自法國的 Jean-Ehrland Ricci 博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)給出了答案，可行！而且他們還發(fā)現(xiàn)了這其中的分子機(jī)制。低蛋白飲食可以激活一條關(guān)鍵的 IRE1α/RIG1 信號通路，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的未折疊蛋白反應(yīng)，殺死癌細(xì)胞 。聽不懂在說啥？沒關(guān)系，往下看，奇點(diǎn)糕在下面給大家仔細(xì)解釋。

在淋巴瘤、結(jié)直腸癌和黑色素瘤這三種腫瘤小鼠模型中，降低了 25% 蛋白質(zhì)含量，但不降低總能量的飲食使得它們的腫瘤生長被抑制，也提高了生存率。在淋巴瘤小鼠中，移植腫瘤 40 天時，普通飲食的小鼠全部死亡，而低蛋白飲食的還有 80% 存活！

不過，這么好的效果倒不是因?yàn)椤叭币律偈场钡木骄硽⑺懒税┘?xì)胞，而是通過增加 T 細(xì)胞的水平，增強(qiáng)免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。T 細(xì)胞的激活需要抗原提呈細(xì)胞將癌細(xì)胞暴露的表面抗原“交給”未激活的 T 細(xì)胞，所以，抗癌免疫反應(yīng)的增強(qiáng)還有抗原提呈細(xì)胞的一份力量。

淋巴瘤小鼠存活率隨時間的變化，黑色為對照，藍(lán)色為低碳水化合物，紅色為低蛋白，綠色為低蛋白 + T 細(xì)胞耗盡

是誰刺激了免疫反應(yīng)的增強(qiáng)呢？是癌細(xì)胞內(nèi)部，免疫系統(tǒng)的“內(nèi)應(yīng)”——γ干擾素，這是一種關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，能夠廣泛的激活免疫系統(tǒng)，還有細(xì)胞毒性，殺死腫瘤血管的上皮細(xì)胞，破壞血管 。在小鼠有腫瘤的淋巴結(jié)中，γ干擾素的表達(dá)明顯增多。

γ干擾素又是怎么增加的？讓奇點(diǎn)糕帶大家繼續(xù)抽絲剝繭，這就涉及到更深層次的分子機(jī)制的探索了。以前有研究表明，氨基酸的減少，會導(dǎo)致大量未折疊和折疊錯誤的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中堆積，出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是非常重要的細(xì)胞器，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，也是蛋白質(zhì)完成折疊，形成最終三維立體結(jié)構(gòu)的場所。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)會干擾正常的細(xì)胞功能，為了“自救”，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會啟動未折疊蛋白反應(yīng)，暫停新蛋白質(zhì)的生成，同時降解錯誤折疊的蛋白，促進(jìn)未折疊的蛋白折疊。如果這樣還不能平復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的話，就會啟動凋亡程序，讓細(xì)胞“自殺”。

未折疊蛋白反應(yīng)的啟動有三種信號途徑，這次的低蛋白飲食激活了其中的一種——肌醇需求激酶 1α（IRE1α），增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的蛋白的表達(dá)。研究人員還順藤摸瓜找到了它的下游分子 RIG1。

這和γ干擾素的產(chǎn)生有什么關(guān)系？實(shí)際上，IRE1α與激活免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)分子 Toll 樣受體協(xié)同作用正是腫瘤細(xì)胞中γ干擾素產(chǎn)生的關(guān)鍵因素 。

機(jī)制的研究是沒有辦法在人體內(nèi)進(jìn)行的，那人類和小鼠究竟有沒有共同之處呢？研究人員利用 TCGA 癌癥數(shù)據(jù)庫，調(diào)查了患者樣本中 IRE1a 活性與免疫細(xì)胞數(shù)量的關(guān)系。

他們從 TGCA 癌癥數(shù)據(jù)庫中提取了 523 個膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、293 個黑色素瘤和 456 個結(jié)直腸癌患者的腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和黑色素瘤中確實(shí)是 IRE1α的活性越高，T 細(xì)胞水平越高。但在結(jié)直腸癌中，只有在腫瘤惡性程度低（I 級）時才符合這個現(xiàn)象。總的來說，研究人員認(rèn)為，在人類癌癥中，他們發(fā)現(xiàn)的通路也是適用的。

黑色素瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，IRE1α和 T 細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)水平

不過，研究人員也表示，他們的研究還存在著一些不足之處。首先，雖然整體的低蛋白飲食更容易操作，但是對于蛋白質(zhì)含量具體要減少多少還沒有明確的定義。蛋白質(zhì)減少 12.5% 和 25% 會延緩腫瘤生長，但減少 40% 的話卻沒有任何效果。

而且蛋白質(zhì)是人體必需的，含量過低對于本就營養(yǎng)不良的癌癥患者來說并不友好 。此外，小鼠的代謝率比人類高 7 倍，它們似乎比人類對惡性疾病的抵抗力更強(qiáng)，因此研究人員表示，關(guān)于飲食成分限制的效果需要在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行證明。