測(cè)量單個(gè)細(xì)胞的染色質(zhì)可接近性，從而揭示胚胎發(fā)育路徑

在一項(xiàng)新的研究中，美國華盛頓大學(xué)和位于德國海德堡市的歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員證實(shí)細(xì)胞類型和發(fā)育階段能夠從數(shù)千個(gè)單細(xì)胞的染色質(zhì)可接近性（chromatin accessibility, 也譯作染色質(zhì)開放性）測(cè)量中推導(dǎo)出來。他們利用這種方法發(fā)現(xiàn)正在發(fā)育的胚胎中的細(xì)胞如何調(diào)節(jié)它們的身份，從而決定著它們變成什么類型的細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月22日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The cis-regulatory dynamics of embryonic development at single-cell resolution”。論文通信作者為歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Eileen Furlong和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Jay Shendure。

這種新的和更為系統(tǒng)性的方法允許研究人員同時(shí)分析胚胎中的所有不同的細(xì)胞類型，并且重要的是，是在單細(xì)胞分辨率下開展分析。Furlong說，“我期待這種方法節(jié)省世界各地的實(shí)驗(yàn)室很多時(shí)間。”

之前，科學(xué)家們必須首先分離不同的細(xì)胞類型，然后分批地研究每種細(xì)胞類型中的染色質(zhì)。這種冗長的方法提供了一種給定的細(xì)胞類型的數(shù)千個(gè)細(xì)胞的平均測(cè)量值。Shendure說，“之前的研究利用RNA含量的差異來鑒定細(xì)胞類型和它們的發(fā)育路徑。在這項(xiàng)新的研究中，我們測(cè)量了單個(gè)細(xì)胞中的染色質(zhì)狀態(tài)，這種染色質(zhì)狀態(tài)包括控制著每個(gè)細(xì)胞中的RNA表達(dá)方式和時(shí)間的調(diào)控程序。”

染色質(zhì)的作用

染色質(zhì)是由DNA和蛋白組成一種緊密纏繞的結(jié)構(gòu)，用于將遺傳信息存儲(chǔ)在細(xì)胞核內(nèi)。人細(xì)胞中的染色質(zhì)含有約兩米長的DNA，而且這種DNA被包裝在尺寸小于百分之一毫米的細(xì)胞核中。諸如啟動(dòng)子和增強(qiáng)子之類的調(diào)控元件是調(diào)節(jié)基因表達(dá)水平因而調(diào)節(jié)蛋白產(chǎn)生的短DNA片段，這最終使得細(xì)胞類型彼此不同。當(dāng)細(xì)胞使用特定的調(diào)節(jié)元件時(shí)，染色質(zhì)展開，從而使得它的內(nèi)含物變得可接近。這就是為何Furlong、Shendure及其同事們猜測(cè)染色質(zhì)可接近性能夠揭示細(xì)胞如何遵循一種特定的發(fā)育路徑，比如變成高度特化的肌肉細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞。

擁有關(guān)于染色質(zhì)可接近性的單細(xì)胞信息使得這些研究人員能夠確定單個(gè)細(xì)胞的身份和它是如何受到調(diào)節(jié)的。他們?cè)诠壟咛ブ虚_展實(shí)驗(yàn)，不過這種方法可以應(yīng)用于任何物種。實(shí)驗(yàn)結(jié)果鑒定出數(shù)千個(gè)之前未知的僅在一部分細(xì)胞中用到的調(diào)控元件，并預(yù)測(cè)每個(gè)調(diào)控元件在發(fā)育過程中在何時(shí)和何處于活性狀態(tài)。這些數(shù)據(jù)揭示出不同細(xì)胞類型之間存在著很大的差異，并為未來的研究提供了一種強(qiáng)有力的資源。