個(gè)體化癌癥疫苗，有望改善癌癥的治療方式

癌細(xì)胞的 DNA 在不停地發(fā)生突變，與此同時(shí)，它們也會(huì)產(chǎn)生一些內(nèi)部多肽序列發(fā)生微小改變的蛋白質(zhì)。就如同我們體內(nèi)的每一個(gè)細(xì)胞都會(huì)遞呈一部分多肽給免疫系統(tǒng)來(lái)認(rèn)定它們是“自己人”，癌細(xì)胞會(huì)遞呈它們錯(cuò)誤的新多肽（或新抗原），揭示它們的外來(lái)屬性或“異己分子”。在接收了這些新抗原后，免疫系統(tǒng)的樹(shù)突細(xì)胞（DGs）可以啟動(dòng)強(qiáng)大的 T 細(xì)胞響應(yīng)來(lái)攻擊那些表達(dá)它們的癌細(xì)胞。

致力于癌癥研究的科研人員認(rèn)識(shí)到了這種新抗原作為疫苗靶點(diǎn)的潛質(zhì)，在人類(lèi)臨床試驗(yàn)早期以及動(dòng)物模型中，他們成功鑒別并創(chuàng)造了新抗原的雞尾酒來(lái)免疫患者抗擊他們自身的癌癥。生成有效的疫苗依然是一個(gè)有挑戰(zhàn)的繁重的工作，因?yàn)橐呙缢男驴乖?jīng)常需要復(fù)雜的化學(xué)或物理修飾，并且，新抗原會(huì)快速的被從體內(nèi)清除，這極大的限制了他們遞呈到 DCs。

在一項(xiàng)最近來(lái)自于哈佛大學(xué)威斯研究所的研究中向我們描述了一種疫苗，它使用了裝載了腫瘤表達(dá)多肽的可注射支架。在小鼠模型中，這種疫苗表現(xiàn)出了消除大的腫瘤以及腫瘤轉(zhuǎn)移的能力，并產(chǎn)生了未來(lái)抗拒腫瘤的記憶力和強(qiáng)烈的協(xié)同檢查點(diǎn)治療。協(xié)同檢查點(diǎn)治療是另外一種免疫治療方法，臨床上用于重新激發(fā)癌癥患者衰弱的抗腫瘤免疫力。

“在免疫療法中使用新抗原的熱情很高，因?yàn)樵趥€(gè)體化腫瘤治療中它們?cè)絹?lái)越可靠了。我們的材料方法能夠在單個(gè)支架上非常容易且高效地混合和匹配預(yù)測(cè)的新抗原。這種支架可以作為遞送的工具進(jìn)入現(xiàn)有的管線提供更有效的癌癥個(gè)體化治療，”研究的***威斯研究所的核心成員 David Mooney 博士表示。

該團(tuán)隊(duì)利用了他們以前開(kāi)發(fā)由微孔介孔硅棒（MSR）制成的可編程生物材料，這種材料可以被注射到皮下，在那里它們可以自組裝成一個(gè)三維的支架，能夠吸引和刺激 DCs。在他們的新研究中，他們使用聚乙烯亞胺（PEI）對(duì) MSRs 進(jìn)行了包被，這是一種聚合物此前經(jīng)常用于向細(xì)胞內(nèi)運(yùn)送 DNA 和蛋白質(zhì)，被推測(cè)具有免疫刺激作用。

“這使得我們能夠有兩個(gè)收獲：它能夠準(zhǔn)備好同時(shí)吸引多種肽，不需要進(jìn)一步修飾它們的內(nèi)在屬性；在小鼠模型中，支架與多肽一起被 DCs 捕獲后，PEI 提升了 DCs 的刺激作用并隨后觸發(fā)了腫瘤介導(dǎo)的 T 細(xì)胞免疫應(yīng)答，”研究的**作者 Aileen Li 表示。

加入了 PEI 包被后，疫苗也包含了幫助他們吸引 DCs 并提升免疫功能的元素。與沒(méi)有 PEI 的疫苗對(duì)照，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)它們?cè)诩せ?DCs 群體方面的效率確實(shí)更高，刺激它們對(duì)周?chē)馨徒Y(jié)中 T 細(xì)胞的響應(yīng)，并驅(qū)動(dòng)能能夠識(shí)別特異性腫瘤的循環(huán)性殺傷 T 細(xì)胞的產(chǎn)生。

為了提高策略的臨床潛力，這些進(jìn)展也杯轉(zhuǎn)移到與臨床更相關(guān)的腫瘤模型小鼠上，這一部分研究是由 Kai Wucherpfennig 領(lǐng)導(dǎo)的合作團(tuán)隊(duì)完成的，團(tuán)隊(duì)來(lái)自丹娜 - 法伯癌癥研究所的癌癥免疫學(xué)和病毒學(xué)部門(mén)。

首先，他們?cè)O(shè)計(jì)了一款疫苗，遞呈一個(gè)稱(chēng)為 E7 的腫瘤蛋白模型，這款蛋白來(lái)自人類(lèi) HPV 病毒，可以引發(fā)宮頸癌和其它癌癥。令人印象深刻的是，單次注射疫苗就可以引發(fā)小鼠體內(nèi) HPV 腫瘤快速的完全清除，80% 的動(dòng)物可以生活超過(guò) 150 天。相比之下，未經(jīng)治療的動(dòng)物由于癌癥活不過(guò) 30 天，而沒(méi)有 PEI 的對(duì)照組和傳統(tǒng)形式的疫苗僅能起到一半兒的疫苗強(qiáng)度。甚至在注射 6 個(gè)月之后，具有 PEI 免疫的動(dòng)物依然可以摧毀腫瘤細(xì)胞，表明他們已經(jīng)形成了對(duì)腫瘤的強(qiáng)大免疫記憶。

研究小組通過(guò)對(duì)更有攻擊性和難以治療的腫瘤模型進(jìn)行研究，更深入地模擬了潛在的未來(lái)新抗原方法。“我們使用了 5 個(gè)最近在小鼠黑色素瘤、結(jié)直腸腫瘤中發(fā)現(xiàn)的新抗原，與生物材料支架結(jié)合，并發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有的多重注射方式相比，新方法中單次注射疫苗就可以有效地清除腫瘤轉(zhuǎn)移并提供強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，”Li 指出，“當(dāng)與免疫檢查點(diǎn)治療相結(jié)合時(shí)，這種方法可以廣泛地激活殺傷 T 細(xì)胞的腫瘤，這種方法產(chǎn)生了一種協(xié)同作用，使疫苗和檢查點(diǎn)療法的效果得到提高。不同的免疫檢查點(diǎn)療法目前在臨床中進(jìn)行，但它們對(duì)許多患者和腫瘤的影響仍然很弱。研究小組認(rèn)為，將它們與生物材料支持的新抗原方法相結(jié)合，可以更有效地治療許多患者。”

“這種新的基于生物材料的癌癥疫苗療法具有巨大的臨床潛力，因?yàn)橥ㄟ^(guò)利用讓它們顯著提高了我們攻擊腫瘤的能力。”這是免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)激動(dòng)人心的下一步，”威斯研究所的創(chuàng)始主任 Donald Ingber 說(shuō)。