癌細胞為什么可以逃避治療？全新研究有望將它們一網打盡

一些癌癥由于其生存的各種“策略”而與常規治療如化療或放射治療作斗爭。但通過操縱細胞過程，科學家們現在已經找到了繞過癌癥自我保護機制之一的方法。

最近的研究揭示了我們如何能夠繞過癌癥的一種生存策略并觸發腫瘤細胞死亡。自噬通常是細胞保持有序和功能的方式。這是因為，當自噬被觸發時，細胞會分解不再有用的元素，并“回收”材料以供再利用。這一過程已被證明對癌細胞有復雜的影響；有時它有助于破壞癌細胞，但有時它有助于它們茁壯成長。

癌細胞利用自噬“符合自身利益”的一種方法是避免細胞凋亡或細胞死亡。細胞凋亡和自噬都依賴于類似的機制來分解細胞物質，而這已經不再有幫助了。但是，雖然細胞凋亡的過程中，這種分解的方式最終導致細胞死亡，在自噬中，通過回收一些細胞材料死亡被推遲了。

在許多情況下，研究人員發現化療和放射治療可以增加癌細胞的自噬現象，這實際上使他們進入了一個“間斷”模式，從而幫助他們避免細胞死亡，并在以后恢復活動。雖然研究人員已經研究了自噬抑制劑在促進細胞凋亡方面的重要性，但當這種循環過程被抑制時，導致細胞死亡的潛在機制仍不清楚。

現在，位于奧羅拉的科羅拉多大學癌癥中心的研究人員開始發現其中的一些機制，這也使他們能夠制定新的策略，繞過腫瘤細胞的自噬，更有效地觸發它們的死亡。研究成果發表在《發育細胞》雜志上。

在新的研究中，研究人員解釋到目前為止，自噬和凋亡之間的神秘聯系是轉錄因子 FOXO 3a，FOXO 3a 是一種蛋白質，攜帶著它在細胞水平上發生什么的“指示”。

研究人員表明：“問題是，許多抗癌治療將癌細胞推向死亡的邊緣。但這些細胞使用自噬進入一種暫停而不是死亡的懸吊狀態。我們不希望癌細胞停頓下來，我們希望它們死去。我們的研究表明 FOXO3a 可能會在這兩種結果之間產生差異。”

結果表明，FOXO 3a 在細胞自噬相關的穩態過程中起著關鍵作用。也就是說，它有助于調節這一過程。有趣的是，自噬也有助于調節轉錄因子的水平。換句話說，當自噬的存在增加時，FOXO 3a 的水平會下降，當自噬被下調時，會產生更多的 FOXO 3a，從而促進細胞的循環過程。這意味著在化療藥物的作用下，自噬仍保持在恒定的水平。

先前在索伯恩實驗室進行的研究表明，另一種蛋白質，PUMA 是“告訴”細胞何時自毀的關鍵。現在，研究團隊還發現 FOXO3a 可以增加驅動 PUMA 產生的基因的表達。

長話短說，當自噬被抑制時，會產生更多的 FOXO3a，當這種情況發生時，FOXO3a 的水平升高有助于增加癌細胞中自噬的存在。但同時，轉錄因子增加了 PUMA 的存在，從而導致細胞死亡。

在這些發現之后，科學家們有興趣了解他們是否能夠利用這些機制使癌細胞更容易發生凋亡。他們的策略包括使用自噬抑制劑和一種叫做 Nutlin 的腫瘤抑制藥物。雖然已知這種藥物會阻礙癌細胞的生長，但它并沒有引發細胞死亡。因此，研究人員想知道，通過將其與自噬抑制劑配對，是否會更有效地促進細胞凋亡。

研究人員們決定對這兩種治療方法進行協同測試的原因是，眾所周知，自噬抑制和 Nutlin 都能增加 PUMA 的產生，盡管它們是通過獨立的渠道：FOXO3a 和一種稱為 p53 的轉錄因子來實現的。

“我們想要看到的是，這兩件事結合在一起是否會增加 PUMA 的生長，使其超過生長抑制點，進入實際的細胞死亡狀態。”

在對培養的癌細胞和小鼠腫瘤模型進行了一系列測試之后，研究人員高興地看到，這種策略確實按照他們希望的方式運作。

“結果是，我們把一種可以減緩腫瘤生長但不能殺死癌細胞的藥物變成了一種殺死癌細胞的藥物。這些發現可以為將來的臨床試驗提供基礎，將這種聯合治療方法應用于試驗，以證實其效果。”