精準操縱腸道菌群可緩解結腸炎

在一項新的研究中，來自美國德州大學西南醫學中心的研究人員通過對腸道中的細菌群體進行精準編輯來阻止或減輕結腸炎小鼠模型中的炎癥嚴重程度。相關研究結果于2018年1月3日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Precision editing of the gut microbiota ameliorates colitis”。

論文共同通信作者、德州大學西南醫學中心微生物學助理教授Sebastian Winter博士說，這種潛在的策略---靶向僅在腸道炎癥期間有活性的代謝通路---阻止或降低小鼠結腸炎模型中的炎癥，但是對具有健康的處于平衡狀態的細菌群體的對照小鼠沒有明顯的效果。

他說，“我們的研究結果為精確地改變腸道中的細菌種類以便降低與在結腸炎和其他形式的炎癥性腸病（IBD）中觀察到的細菌不受控制增殖相關聯的炎癥提供一種概念框架。”

Winter博士補充道，“我們強調，這是一項概念驗證研究：我們使用了一種鎢的形式，其中鎢是一種重金屬，當高劑量使用時是有危險的。攝入重金屬是不安全的。鑒于我們具有一種藥物靶標[這種細菌代謝通路]，我們的目標是發現一種發揮著類似效果的安全療法。”

就像花園里的植物一樣，正常情形下位于腸道內壁上的各種微生物群體，被稱為腸道微生物群，它們對人類健康是至關重要的。它們協助消化、訓練免疫系統和抵御感染。然而，他解釋道，當這些微生物群體變得不平衡時，這些在正常情形下是有益的細菌就變成了一種負擔，這就好比是園藝植物變得具有侵入性并將競爭性的植物物種排擠出。

了解腸道微生物的生物學特征的主要障礙之一是它具有廣泛的多樣性。在人體中，數百種不同的細菌種類在腸道中發現到，并且它們的細菌種類組成在不同的個體之間存在著顯著的變化。

腸道微生物群組成的變化在IBD（包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎）等多種人類疾病中觀察到。據美國疾病控制與預防中心（CDC）估計，美國至少有100萬成年人受到IBD的影響。當前，這種疾病是無法治愈或預防的。Winter博士說，2型糖尿病、結腸癌、HIV相關腸道疾病和某些早產兒中觀察到的壞死性小腸結腸炎也會出現腸道微生物群變化。

腸道微生物群中的一些與炎性疾病相關的細菌屬于腸桿菌科（Enterobacteriaceae）。包括非致病性大腸桿菌在內的腸桿菌科細菌成員在健康腸道中少量地存在，并且阻止沙門氏菌等病原菌感染。

論文共同**作者、Winter實驗室博士后研究員Wenhan Zhu博士說，不過在IBD患者和小鼠結腸炎模型中，屬于腸桿菌科的細菌成員不受控制地生長。

在近期發表在Cell Host & Microbe期刊上的研究（doi:10.1016/j.chom.2017.07.018; doi:10.1016/j.chom.2017.11.006）中，Winter實驗室已報道，腸桿菌科的細菌成員產生細胞能量用于生長和獲得營養物的方式不同于其他的腸道細菌。它們似乎使用獨特的代謝通路來促進它們過度生長，并在疾病期間排擠出競爭性的有益腸道細菌。

Winter博士解釋道，“這些通路是獨特的，這是因為它們僅存在于某些細菌中，而且僅在腸道炎癥中發揮功能。這就為合理設計針對IBD等與腸道炎癥相關的疾病的預防和治療策略提供了機會。”

這種觀察導致了當前的這項發表在Nature期刊上的研究：該研究使用重金屬鎢的一種形式來抑制病原菌的代謝通路。

Zhu博士說，“總體思路是鎢破壞腸桿菌科細菌成員產生能量的方式，減緩這些病原菌在炎癥期間的生長。”

這些研究人員發現鎢被細菌攝取，并且無意中被整入到一種重要的細菌輔助因子中。由此產生的這種中毒的輔因子不能夠正常地發揮功能，并破壞腸桿菌科細菌成員在發炎的腸道中產生能量的能力。他們說，在小鼠模型中，口服飲用水中的鎢酸鹽（一種可溶性的鎢鹽）會選擇性地阻止了腸道中的腸桿菌科細菌成員大量繁殖。附近的有益菌不受影響，這明顯是因為它們的能量生成代謝并不依賴于這種特定的輔因子。

Winter博士說，“值得注意的是，我們的策略僅抑制腸道炎癥期間腸桿菌科細菌成員的大量繁殖，而不會完全清除它們。這一發現是非常重要的，這是因為在合適的比例下，腸桿菌科細菌成員也具有抵抗病原菌定植的作用。因此，在炎癥發作期間控制這些細菌的繁殖要優于將它們從消化道系統中完全清除。”

Winter博士說，雖然實驗證據比較少，但是人們長期以來一直猜測腸道微生物組成的變化能夠讓疾病惡化。

在這項新的研究中，這些研究人員報道，就腸道細菌種類平衡而言，讓小鼠結腸炎模型接受鎢酸鹽治療會讓它們的腸道微生物菌群轉向更加正常的狀態，并且也會降低腸道炎癥。鎢酸鹽治療并不能治愈這種疾病，但它改善了這些小鼠的整體健康狀況。

Winter博士說,“我們僅在‘概念驗證’實驗中使用鎢來鑒定一個潛在的分子靶標，而且我們離將這種基礎發現轉化為患者中的一種治療方法的目標仍然很遠”。他補充道，接觸鎢能夠潛在地產生嚴重的負面影響，如神經和生殖方面的危害。

傳統的治療方法集中于治療人類宿主。但是Winter博士解釋道，這些最新的結果有望給出一種新的策略：在原則上，利用正常的腸道細菌讓宿主取得積極的治療結果是有可能的，比如通過在腸道炎癥期間仔細地操縱腸道微生物群的功能和組成。

Winter 博士說，“當醫生使用廣譜抗生素時，其目標是殺死盡可能多的細菌。如果病人在診所出現嚴重疾病，沒有時間來鑒定特定病原菌，廣譜抗生素將會被使用。廣譜抗生素對腸道微生物群的影響是毀滅性的。”

他說，“在我們的研究中，我們找到了一種僅靶向腸桿菌科的方法，而且是僅在炎癥期間。 還需開展更多的研究來發現潛在的治療人類疾病的方法，但是這是很有希望的**步。”