微生物所結(jié)核分枝桿菌入侵機(jī)制研究取得進(jìn)展

結(jié)核分枝桿菌 Mce3C 利用宿主細(xì)胞表面受體入侵的作用模式圖

結(jié)核病（TB）是由結(jié)核分枝桿菌（M. tuberculosis, Mtb）引起的古老的慢性傳染病，至今仍是全球死亡人數(shù)最多的單一傳染病。目前全球每年新出現(xiàn)的肺結(jié)核患者約 800-1000 萬(wàn)，每年因肺結(jié)核死亡的人數(shù)約 200-300 萬(wàn)（WHO, 2017）。中國(guó)科學(xué)院微生物研究所劉翠華研究團(tuán)隊(duì)致力于研究 Mtb 等重要病原菌與宿主相互作用的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了 Mtb 通過(guò)調(diào)控宿主細(xì)胞功能促進(jìn)對(duì)宿主固有免疫逃逸及肺癌發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制，并揭示了病原菌與宿主間相互博弈的動(dòng)態(tài)過(guò)程及分子機(jī)制，為抗結(jié)核藥物研發(fā)提供了新思路和特異靶點(diǎn)。 　　

作為一種胞內(nèi)致病菌，結(jié)核分枝桿菌可經(jīng)空氣被吸入肺泡，隨后被肺泡細(xì)胞所吞噬。建立感染的**步是病原菌對(duì)宿主細(xì)胞的入侵，侵入機(jī)體的結(jié)核分枝桿菌能在肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)存活并繁殖。巨噬細(xì)胞表面存在多種能被致病菌識(shí)別的受體，致病菌能識(shí)別并利用細(xì)胞表面特異性受體完成對(duì)宿主細(xì)胞的入侵。侵入宿主細(xì)胞對(duì)致病菌的生長(zhǎng)、傳播和致病性尤為重要，阻斷入侵也是控制感染的有效機(jī)制。深入探究結(jié)核分枝桿菌入侵宿主細(xì)胞的機(jī)制能為抗結(jié)核病新藥的設(shè)計(jì)和研發(fā)提供新的分子靶標(biāo)。

Mtb 基因組中共有四個(gè) mce（mammalian cell entry）操縱子（mce1-4），其編碼的蛋白組成一大類 Mce 家族。由于 Mce 家族蛋白可特異性地結(jié)合小分子化合物，并且它們?cè)谌嘶蚪M中無(wú)同源基因，因而是一種理想的潛在藥靶。以往研究提示 mce3 操縱子可能在結(jié)核分枝桿菌的致病過(guò)程中起重要作用，但該操縱子編碼的單個(gè)蛋白分子的確切功能尚不清楚。劉翠華研究團(tuán)隊(duì)揭示了結(jié)核分枝桿菌 Mce3C 蛋白主要定位在細(xì)菌細(xì)胞表面，能以一種真核樣 RGD 模序依賴的方式促進(jìn)分枝桿菌對(duì)巨噬細(xì)胞的粘附和入侵；同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)利用酵母雙雜交系統(tǒng)篩選出 Mce3C 潛在的宿主相互作用蛋白—β2 整聯(lián)蛋白。進(jìn)一步研究證實(shí)，結(jié)核分枝桿菌 Mce3C 蛋白能直接作用并通過(guò)存在于細(xì)胞表面的β2 整聯(lián)蛋白激活 SFKs-Syk-Vav-Rho-ROCK 信號(hào)軸，并引起細(xì)胞骨架的重排進(jìn)而促進(jìn)分枝桿菌對(duì)巨噬細(xì)胞的入侵（如圖）。這些研究有助于進(jìn)一步闡明結(jié)核分枝桿菌侵入宿主細(xì)胞的分子機(jī)制，同時(shí)為抗結(jié)核藥物設(shè)計(jì)提供了新靶點(diǎn)。

相關(guān)研究成果近日發(fā)表在 Cellular Microbiology 上，研究工作得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、北京市自然科學(xué)基金委和中科院的資助。