蛋白Nrf1阻止細(xì)胞中的膽固醇偏高

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院的研究人員闡明了膽固醇代謝中的一種關(guān)鍵分子，它在細(xì)胞中起著分子哨兵的作用，有助讓膽固醇水平保持在一種安全的狹窄的范圍內(nèi)。這種被稱作Nrf1的分子檢測(cè)過(guò)量的膽固醇，并對(duì)此作出反應(yīng)。它可能代表著多種膽固醇代謝受到破壞的疾病中的一種潛在的新型治療靶標(biāo)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年11月16日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“NRF1 Is an ER Membrane Sensor that Is Central to Cholesterol Homeostasis”。論文通信作者為哈佛陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院薩布里-詹尤克營(yíng)養(yǎng)、遺傳和代謝研究中心主任G?khan S. Hotamisligil教授。

數(shù)十年來(lái)，人們已接受血液中的高膽固醇水平是導(dǎo)致心血管疾病和其他的重大健康問(wèn)題的基礎(chǔ)。但是在細(xì)胞水平上，膽固醇水平升高是更加危險(xiǎn)的，可導(dǎo)致毒性、炎癥，甚至細(xì)胞死亡。Hotamisligil說(shuō)，“細(xì)胞必須阻止膽固醇升高---它不能夠耐受太高或太低的膽固醇水平。盡管當(dāng)膽固醇供應(yīng)不足（由一種被稱作SREBP2的蛋白協(xié)調(diào)著）時(shí)，有已知的細(xì)胞因子發(fā)送和接收信號(hào)，但是人們并不清楚的是，細(xì)胞如何處理膽固醇過(guò)多的一些至關(guān)重要的有害方面。”

為了探究保護(hù)細(xì)胞免受膽固醇堆積的機(jī)制，論文**作者Scott Widenmaier和同事們著重關(guān)注細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被一種膽固醇含量特別低的膜（事實(shí)上，比任何其他的細(xì)胞膜中的還要低）包圍著。Hotamisligil解釋道，“它是細(xì)胞中一個(gè)特別脆弱的地方，在那里，膽固醇水平的少量增加會(huì)產(chǎn)生顯著的影響。”作為一種胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)需要保持流動(dòng)性，加入更多的膽固醇到它的膜上會(huì)使其更加脆弱。

基于他們的假設(shè)，這些研究人員著手發(fā)現(xiàn)存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中的可能在檢測(cè)細(xì)胞膽固醇水平或?qū)@種水平作出的反應(yīng)中發(fā)揮著作用的分子；他們重點(diǎn)關(guān)注幾種潛在的候選分子。在初始的實(shí)驗(yàn)中，Nrf1蛋白脫穎而出，這是因?yàn)樗鼘?duì)膽固醇作出反應(yīng)---當(dāng)將膽固醇添加到細(xì)胞中時(shí)，Nrf1水平增加，這表明這種蛋白能夠?qū)Ω吣懝檀甲鞒龇磻?yīng)。當(dāng)Nrf1功能在小鼠中受到破壞時(shí)，肝臟顯著擴(kuò)大并且具有過(guò)量的膽固醇，這提示著它通常起著保護(hù)肝臟免受膽固醇堆積的作用。

為了更加深入地研究Nrf1在膽固醇代謝中的保護(hù)性作用，這些研究人員著手確定它在分子水平上如何發(fā)揮作用。他們發(fā)現(xiàn)Nrf1能夠直接地結(jié)合到膽固醇上，并且確定了這種蛋白中的介導(dǎo)這種結(jié)合的特定區(qū)域。再者，這種膽固醇結(jié)合會(huì)引發(fā)一連串分子事件，從而抑制炎癥和促進(jìn)膽固醇從細(xì)胞中清除。

Hotamisligil說(shuō)，“這一發(fā)現(xiàn)確實(shí)教導(dǎo)我們很多關(guān)于細(xì)胞如何維持體內(nèi)膽固醇平衡的信息。如今，我們證實(shí)由NRF1和SREBP2形成的一種分子陰陽(yáng)系統(tǒng)讓細(xì)胞中的膽固醇水平保持在一個(gè)安全的狹窄的范圍內(nèi)。這是一個(gè)令人興奮的發(fā)現(xiàn)，可能具有廣泛的新的治療應(yīng)用。”

參考資料：

Scott B. Widenmaier, Nicole A. Snyder, Truc B. Nguyen et al. NRF1 Is an ER Membrane Sensor that Is Central to Cholesterol Homeostasis. Cell, 16 November 2017, 171(5):1094–1109, doi:10.1016/j.cell.2017.10.003