蛋白Nrf1阻止細胞中的膽固醇偏高

在一項新的研究中，來自美國哈佛陳曾熙公共衛生學院的研究人員闡明了膽固醇代謝中的一種關鍵分子，它在細胞中起著分子哨兵的作用，有助讓膽固醇水平保持在一種安全的狹窄的范圍內。這種被稱作Nrf1的分子檢測過量的膽固醇，并對此作出反應。它可能代表著多種膽固醇代謝受到破壞的疾病中的一種潛在的新型治療靶標。相關研究結果發表在2017年11月16日的Cell期刊上，論文標題為“NRF1 Is an ER Membrane Sensor that Is Central to Cholesterol Homeostasis”。論文通信作者為哈佛陳曾熙公共衛生學院薩布里-詹尤克營養、遺傳和代謝研究中心主任G?khan S. Hotamisligil教授。

數十年來，人們已接受血液中的高膽固醇水平是導致心血管疾病和其他的重大健康問題的基礎。但是在細胞水平上，膽固醇水平升高是更加危險的，可導致毒性、炎癥，甚至細胞死亡。Hotamisligil說，“細胞必須阻止膽固醇升高---它不能夠耐受太高或太低的膽固醇水平。盡管當膽固醇供應不足（由一種被稱作SREBP2的蛋白協調著）時，有已知的細胞因子發送和接收信號，但是人們并不清楚的是，細胞如何處理膽固醇過多的一些至關重要的有害方面。”

為了探究保護細胞免受膽固醇堆積的機制，論文**作者Scott Widenmaier和同事們著重關注細胞中的內質網細胞器。內質網被一種膽固醇含量特別低的膜（事實上，比任何其他的細胞膜中的還要低）包圍著。Hotamisligil解釋道，“它是細胞中一個特別脆弱的地方，在那里，膽固醇水平的少量增加會產生顯著的影響。”作為一種胞內結構，內質網需要保持流動性，加入更多的膽固醇到它的膜上會使其更加脆弱。

基于他們的假設，這些研究人員著手發現存在于內質網膜中的可能在檢測細胞膽固醇水平或對這種水平作出的反應中發揮著作用的分子；他們重點關注幾種潛在的候選分子。在初始的實驗中，Nrf1蛋白脫穎而出，這是因為它對膽固醇作出反應---當將膽固醇添加到細胞中時，Nrf1水平增加，這表明這種蛋白能夠對高膽固醇作出反應。當Nrf1功能在小鼠中受到破壞時，肝臟顯著擴大并且具有過量的膽固醇，這提示著它通常起著保護肝臟免受膽固醇堆積的作用。

為了更加深入地研究Nrf1在膽固醇代謝中的保護性作用，這些研究人員著手確定它在分子水平上如何發揮作用。他們發現Nrf1能夠直接地結合到膽固醇上，并且確定了這種蛋白中的介導這種結合的特定區域。再者，這種膽固醇結合會引發一連串分子事件，從而抑制炎癥和促進膽固醇從細胞中清除。

Hotamisligil說，“這一發現確實教導我們很多關于細胞如何維持體內膽固醇平衡的信息。如今，我們證實由NRF1和SREBP2形成的一種分子陰陽系統讓細胞中的膽固醇水平保持在一個安全的狹窄的范圍內。這是一個令人興奮的發現，可能具有廣泛的新的治療應用。”

參考資料：

Scott B. Widenmaier, Nicole A. Snyder, Truc B. Nguyen et al. NRF1 Is an ER Membrane Sensor that Is Central to Cholesterol Homeostasis. Cell, 16 November 2017, 171(5):1094–1109, doi:10.1016/j.cell.2017.10.003