科學(xué)家在原子水平下成功解析誘發(fā)朊病毒病關(guān)鍵蛋白的特殊結(jié)構(gòu)

最近，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature Communications上的研究報(bào)告中，來(lái)自俄亥俄州立大學(xué)(The Ohio State University)的研究人員對(duì)一種能誘發(fā)人類(lèi)出現(xiàn)遺傳退行性大腦疾病的特殊蛋白進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)、小鼠及倉(cāng)鼠機(jī)體中擁有幾乎完全相同氨基酸序列的蛋白質(zhì)實(shí)際上在原子水平下會(huì)表現(xiàn)出不同的三維結(jié)構(gòu)。

這種蛋白質(zhì)會(huì)引發(fā)家族性腦淀粉樣血管病（CAA），而這項(xiàng)研究中研究人員**在三種不同物種中檢測(cè)了這種特殊蛋白的結(jié)構(gòu)。研究者Christopher Jaroniec表示，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了一個(gè)事實(shí)，即單一氨基酸的微小改變會(huì)誘發(fā)蛋白家族中不同蛋白的結(jié)構(gòu)和功能之間出現(xiàn)深遠(yuǎn)的差異。這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和傳遞特性會(huì)出現(xiàn)一些大規(guī)模的差異，而這似乎是由一系列碳原子和氫原子位置上發(fā)生的一些看似微不足道的差異所引起的。

這項(xiàng)研究并未形成治療或檢測(cè)CAA的新方法，而研究人員利用這些蛋白質(zhì)作為模型來(lái)研究為何在不同物種之間會(huì)發(fā)生朊病毒病的傳播，文章中，研究者利用固體核磁共振光譜技術(shù)（NMR）對(duì)和朊病毒病相關(guān)的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了成像及分析。研究者表示，在機(jī)體中，和CAA相關(guān)蛋白質(zhì)分子會(huì)在大腦的血管壁中形成斑塊，但研究人員卻并未詳細(xì)闡明這些斑塊的分子結(jié)構(gòu)，2008年，研究人員通力合作對(duì)相關(guān)的朊病毒蛋白突變體進(jìn)行了初期的固態(tài)研究，最后將發(fā)揮功能的可能關(guān)鍵氨基酸數(shù)量縮小到了大約30個(gè)。

如今，研究者發(fā)現(xiàn)，編碼為139號(hào)的單一氨基酸或許就是關(guān)鍵，其能夠幫助朊病毒蛋白突變體采用“人類(lèi)樣”的結(jié)構(gòu)而不是“倉(cāng)鼠樣”結(jié)構(gòu)；而另外一種編號(hào)為122的氨基酸則會(huì)指導(dǎo)人類(lèi)和小鼠機(jī)體中相同版本的蛋白質(zhì)之間出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性的差異，同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，這兩種氨基酸似乎還會(huì)引發(fā)相同蛋白質(zhì)序列內(nèi)部出現(xiàn)結(jié)構(gòu)特殊的“朊病毒株”序列。

我們所熟知的朊病毒病包括牛海綿狀腦?。ǒ偱２。┖腿祟?lèi)克雅氏病等疾病，這些疾病都非常難以治療，而且致死率極高，有些疾病甚至可以傳播；研究者指出，斑塊內(nèi)大腦朊病毒蛋白所采用的特殊結(jié)構(gòu)被認(rèn)為對(duì)于不同宿主之間疾病傳播以及引發(fā)疾病非常重要。最后研究者Jaroniec表示，目前我們的研究人員正在進(jìn)行深入研究來(lái)解析和家族性CAA相關(guān)的朊病毒蛋白突變體的高分辨率分子結(jié)構(gòu)，目的就是對(duì)疾病傳播背后的因素進(jìn)行深入完全的理解，而當(dāng)前研究向這這一目標(biāo)又邁進(jìn)了一步。研究人員希望未來(lái)其他科學(xué)家們或許也能利用類(lèi)似的方法學(xué)來(lái)揭示朊病毒疾病傳播的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和新型分子機(jī)制。

原始出處：

Theint Theint, Philippe S. Nadaud, Darryl Aucoin, et al. Species-dependent structural polymorphism of Y145Stop prion protein amyloid revealed by solid-state NMR spectroscopy. Nature Communications 8, Article number: 753 (2017) doi:10.1038/s41467-017-00794-z